联合疗法或高剂量疗法 MuratAkova 医学 博士哈西德佩大学医学院传染病科土耳其 安卡拉 改善结局和降低耐药风险的抗菌策略 联合抗生素疗法优化给药剂量延长输注时间缩短治疗时间 FalagasMetal ClinInfectDis 2013 56 272TumbarelloMetal ClinInfectDis2012 55 943MicekSTetal AntimicrobAgentsChemother2010 54 1742LorenteLetal AnnPharmacother2006 40 219KollefMH MicekST CritCareMed2005 33 1845BhavnaniSMetal AntimicrobAgentsChemother2005 49 3944ChastreJetal JAMA2003 290 2588 联合疗法的合理理由 协同增效改善重症患者的结局防止耐药性的产生扩展抗菌谱来覆盖耐药细菌 MartinezJA etal AntimicrobAgentsChemother2010 54 3590 产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌造成的血流感染死亡率的预测指标 联合疗法的重要性 临床传染病进展访问2012年7月25日发行 重要文章 TumbarelloM etal ClinInfectDis 2012 55 943 联合疗法和单药疗法治疗KPC Kp感染的比较 联合疗法 单药疗法 存活率 125名经过充分治疗的患者的卡普兰 迈耶生存评估曲线 天数 CP Kp感染的治疗结局 联合 含碳青霉烯类 联合 不含碳青霉烯类 AG单药 碳青霉烯类单药 替加环素单药 黏菌素单药 不适当的疗法 TzouvelekisLS etal ClinMicrobiolRev2012 25 682 N 301 失败率 治疗方案 碳青霉烯单药疗法的结局 失败率 碳青霉烯MIC g ml TzouvelekisLS etal ClinMicrobiolRev2012 25 682 总计 与死亡相关的因素 TumbarelloM etal ClinInfectDis 2012 55 943 产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌菌血症的治疗 205名CP Kp菌血症患者163名 79 5 KPC或KPC VIM42名 20 5 VIM具体疗法103名联合疗法 2种活性药物72名单药疗法12名未用活性药物18名在菌血症发生48小时内死亡28天全因死亡率 40 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 2322 CP Kp菌血症患者的治疗结局 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 2322 死亡率 p 018 卡普兰 迈耶生存评估 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 2322 Combinationtx Monotherapy 联合疗法 单药疗法 累积存活率 BSI发生时间 天 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 2322 表2 按治疗方案分类的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者的结局 联合疗法含碳青霉烯疗法碳青霉烯 替加环素 氨基糖苷或黏菌素碳青霉烯 替加环素碳青霉烯 氨基糖苷碳青霉烯 黏菌素不含碳青霉烯疗法替加环素 氨基糖苷 黏菌素替加环素 氨基糖苷替加环素 黏菌素氨基糖苷 黏菌素其他单药疗法替加环素黏菌素氨基糖苷碳青霉烯其他无活性药物 抗菌疗法 患者数量 总计存活死亡 死亡率 a8名患者感染了泛耐药肺炎克雷伯菌 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 2322 表5 175名产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者28天全因死亡率相关因素的Cox比例风险模型 变量HR 95 CI P 年龄 每增加1岁 性别 男 女 基础疾病严重性最终致命性 非致命快速致命 非致命查尔森合并症指数脓毒症严重性严重脓毒症 脓毒症脓毒性休克 脓毒症多菌菌血症是 否菌血症发生时住院ICU 非ICU单药疗法 联合疗法 双碳青霉烯疗法治疗耐黏菌素CRKP 厄他培南加美罗培南或多尼培南联合疗法能成功治疗耐黏菌素的产KPC肺炎克雷伯菌菌血症推测厄他培南作为KPC的一种自杀性底物 使得其他碳青霉烯类药物起作用 GiamarellouH etal AAC2013 57 2388CeccarelliG etal AAC2013 57 2900KaraiskosI etal ICAAC2013 abst K 186 双碳青霉烯疗法治疗CR KP感染 n 18 先给予厄他培南1g 1小时后给予美罗培南 3 2g 或多尼培南 0 5g 3 临床治疗成功率7 18 39 血流感染 BSI 43 肺炎 20 腹腔内感染IAI0 尿路感染 UTI 67 皮肤及软组织感染 SSSI 100 微生物学治疗成功率79 死亡率28 CprekJB60 669 黏菌素 糖肽的协同作用与多药耐药 MDR 不动杆菌 GordonNC etal AAC2010 54 5316 WarehamDW etal JAC2011 66 1047 图2 显示未添加Iso Sensitest肉汤培养基 对照 和添加黏菌素 1 g ml 万古霉素 20 g ml 或同时添加两者的培养基对流行菌株AB11 AB14 AB16 AB184和AB186影响的时间 杀菌曲线 以活菌菌落计数表示 符号 对照 万古霉素 黏菌素 万古霉素 黏菌素 图2 在含1mg L黏菌素 CST 或含1mg L黏菌素 20mg L替考拉宁 CST TEC 情况下采用AB14开展的时间 杀菌试验 黏菌素 糖肽联合疗法治疗革兰氏阴性菌感染重症患者 土耳其 意大利和克罗地亚的5家医院184名患者经黏菌素治疗166名是革兰氏阴性杆菌 GNB 感染感染类型呼吸机相关性肺炎 VAP 64 5 菌血症19 9 PetrosilloN etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 851 8 感染菌 治疗方式 PetrosilloN etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 851 8 单用黏菌素黏菌素 糖肽黏菌素 其他抗GN药黏菌素 糖肽 抗GN药 结局 各组的肾毒性相似从7 到19 30天总死亡率31 3 多变量分析表明 不良结局与以下因素相关较高的查尔森指数 p 0 001 95 CI 1 07 1 35 MDR鲍曼不动杆菌感染 p 0 006 95 CI 1 29 4 57 含糖肽联合疗法治疗 5天 具有保护作用 p 0 02 95 CI 0 21 0 85 PetrosilloN etal AntimicrobAgentsChemother2014 58 851 8 泛耐药鲍曼不动杆菌 XDR AB 导致的严重感染的治疗 Duarte MangoniE etal ClinInfectDis2013 57 349 N 210 黏菌素 利福霉素黏菌素 出院概率 对数秩检验 P 0 56 风险患者数量 图3 按治疗组分类的出院概率 卡普兰 迈耶存活曲线 天数 药物联用与耐药性的发生 一项协同作用抗生素和拮抗作用抗生素组合治疗大肠杆菌的研究 HegrenessM etal PNAS2008 105 13977 协同作用与耐药适应率之间高度相关 协同作用抗生素组合疗法有利于细菌对两种药物都产生耐药性 相关系数 P 0 683 适应率 1 hr2 拮抗性 协同性 协同程度 S Abdul AzizMH etal SemRespCritCareMed2015 36 136 抗生素的PK PD 浓度依赖性抗生素 Cmax MIC 如 氨基糖苷类 喹诺酮类 浓度 时间依赖性 无时间依赖性抗生素 AUC MIC 如 喹诺酮类 氨基糖苷类和糖肽类 时间依赖性抗生素 T MIC 如 内酰胺类 时间 小时 ICU患者的PK PD变化 举例 Cmax时的氨基糖苷类AUC时的喹诺酮类 RobertsJA etal IntensiveCareMed Publishedonline3 9 2015 血清药物浓度 表观分布容积 Vd 增加 注射后时间 目标 MIC 药物注射 ICU患者的PK PD变化 RobertsJA etal IntensiveCareMed Publishedonline3 9 2015 举例 T MIC时的 内酰胺类 血清药物浓度 CL增加 注射后时间 药物注射 目标 MIC HuttnerA etal JAC2015 70 3178 亚胺培南浓度 mg L 时间 h 图1 8名健康受试者 黑色 23和54名重症患者 灰色 被给予单剂量0 5g亚胺培南后的整个给药间隔内的平均 SD 血清亚胺培南浓度 DALI 确定ICU患者的抗生素水平 10个国家68家医院的384名患者10种 内酰胺类抗生素药物 包括美罗培南共计治疗了248名感染患者16 没有达到50 T MIC32 不太可能获得阳性结局阳性结局与提高50 和100 T MIC相关 RobertsJA etal ClinInfectDis2014 58 1072 重症患者PK PD目标值的获得 获得百分数 RobertsJA etal ClinInfectDis2014 58 1072 模拟计算美罗培南获得50 T MIC 目标的概率 Daikos17 1135 概率 高剂量替加环素治疗MDR 多药耐药性 感染 2009 2012年治疗了100名患者56名患者采用标准剂量 SD 2X50mg d 44名患者采用高剂量 HD 2X100mg d 基础疾病呼吸机相关性肺炎 VAP 63 腹腔内感染 IAI 23 初次血流感染 BSI 7 复杂性皮肤及软组织感染 cSSTI 7 DePascaleG etal CritCare2014 18 R90 结果与结局 分离了121株病原菌其中79株是CRAB和CRKp所有不动杆菌的blaOXA 58或blaOXA 23呈阳性所有肺炎克雷伯菌的blaKPC 3呈阳性不良事件和退出率之间没有差异VAP组 30SD 33HD 的独立预测因子 HD替加环素 存活高SOFA评分和不足量抗生素 失败 DePascaleG etal CritCare2014 18 R90 替加环素治疗CRE感染的荟萃分析 NiW etal Medicine2016 95 e3126 研究数量 患者数量 相较于对照组的替加环素治疗的死亡率或 95 CI P 变量 按研究设计分回溯性前瞻性按死亡类型分30天14天感染相关院内按病原菌分产碳青霉烯酶肠杆菌耐碳青霉烯肠杆菌按感染类型血流感染 替加环素治疗CRE感染的荟萃分析 NiW etal Medicine2016 95 e3126 高剂量治疗组的ICU死亡率显著下降 研究数量 患者数量 相较于对照组的替加环素治疗的死亡率或 95 CI P 变量 死亡类型 单药疗法与对照组 联合疗法与对照组 30天14天感染相关30天14天感染相关 结论 联合抗生素疗法对于治疗MDR XDR感染或许是可行的 优化重症患者的抗生素给药剂量可以提高存活率提高临床治愈率给药方案的目标是最大程度达到PK PD目标 謝謝