慢性疼痛治疗 南京军区总医院徐建国教授南京大学医学院 疼痛治疗的现代观念 疼痛是一种疾病 疼痛永远是恶性的 需要治疗 疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉 常伴有内分泌 代谢 免疫和精神 心理改变 慢性疼痛治疗更强调综合疗法 包括 药物 心理治疗 物理治疗 神经阻滞和神经毁损等 WHO三阶梯原则不适于慢性疼痛治疗 NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡 危险性常被低估 而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因 阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应 在慢性癌痛和非癌痛同样有效 未来的给药趋势是更靶向 如基因治疗 受体水平的止痛 细胞移植止痛 新的给药系统 新的分子等 新的药物是指作用于传导和调整疼痛过程的药物 如 内啡肽抑制药 胆囊收缩肽抑制药 作用于 受体亚分类 作用于NMDA受体 作用于 2受体药物 不同的给药途径可减低药物副作用 增加病人顺应能力 有些方法能提供一次长时间速率控制给药 包括口服 经直肠 经皮 经粘膜 植入 吸入给药等方法 多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导 减少单一药物剂量 减轻副作用 并较少产生耐受性 慢性疼痛和持续性疼痛持续性疼痛是指中度到重度 在特定情况下不能自行缓解的疼痛 可能伴有抑郁 焦虑等改变 如不及时治疗 持续6个月以上 即成为慢性疼痛 慢性疼痛治疗原则 慢性疼痛 生活质量降低 躯体功能障碍 残疾 常伴有焦虑 抑郁甚至自杀企图 治疗目的 减轻疼痛 改善功能 阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛 现在主张 中到重度疼痛的早期也可用阿片药 阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同 受体与疼痛最相关 没有封顶作用 但也中介某些副作用 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受 但极少发生阿片成瘾现象 慢性疼痛的最常见原因 背痛 颈痛 头痛 口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛 神经原性疼痛中枢或周围神经损伤所致 但常无可见的组织损伤 疼痛常在损伤后一段时间发生 疼痛为发作性 常伴有感觉异常 非伤害性刺激也可诱发疼痛 周围神经病性疼痛 多发性神经病痛 常因小神经纤维受累所致 见于糖尿病 血管炎 AIDS 尿毒症 毒物和药物中毒 淀粉样变性 有10 糖尿病患者有神经性疼痛 涉及颅神经 胸腹神经 肢体末梢 疼痛常持续数周到数月 治疗方法包括 降低传入神经传导 消炎 降低交感神经活动 减少兴奋性氨基酸释放或阻滞其受体 阻滞钠通道等 治疗药物包括 乙酰氨基酚 三环抗抑郁药 卡巴喷定 卡马西平 美西律 曲马多及阿片类 曲马多开始剂量为25mg 2 d 逐步增量 但不超过400mg d 可明显减低恶心 呕吐 头痛 困倦等副作用 纤维肌痛 FM 指非骨关节的广泛平滑肌痛 并有触痛点 美国风湿学会的诊断要点为 身体两侧广泛痛 腰或腰以上的中轴线骨骼肌痛 超过三个月 胸11 胸12双侧触痛 可能伴有头痛 抑郁 焦虑 刺激性排便 植物神经紊乱 神经内分泌改变等 第一类复合性局部疼痛症候群 CRPSI型 旧称反射性交感神经营养不良 实为创伤后疼痛症候群 表现为持续痛 有时有刺蜇痛 自发性疼痛不局限在某一神经分布区 伴有异常性疼痛和疼痛高敏 疼痛部位可能有血管运动异常 甚至浮肿 后期有局部营养不良 病变早期反复交感神经阻滞有良好疗效 病变晚期疗效欠佳 抗抑郁药有重要治疗作用 非药物治疗 理疗 运动计划 针刺 冷热疗 精神治疗 经皮电神经刺激 脊髓电刺激 神经阻滞治疗 药物治疗 非阿片类镇痛药 NSAIDs 1991年证实了环氧化酶 COX 有两种不同的基因代码 COX1和COX2的基因已被分别表达 克隆 分离和明确了基本结构 COX1为结构型 而COX2为诱导型 其结合在几种转录因子上 包括核因子kB NFkB 和环一磷酸腺苷 cAMP 反应 成分结合蛋白 CREB 故受多种炎性介质调节 如脂多糖 前炎性细胞因子 肿瘤坏死因子 白介素1 生长因子等 而白介素4 13和抗炎因子白介素10等抑制其表达 NSAIDs抑制前列腺素合成 具有中枢和外周抗炎止痛作用 大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成 有封顶效应 且止痛封顶效应较之抗炎封顶效应在较低浓度即可达到 COX1抑制剂 介导消炎 止痛 解热效应 也导致胃肠道反应 肾功能损害 抑制血小板凝集 COX2抑制剂 并有抑制细胞因子产生的作用 塞来昔布 罗非昔布的COX2抑制效应为COX1的400和1000倍 近来证明 COX1和COX2的活性在很大程度上是重叠的 人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床 髓质 间质细胞 致密斑而COX1表现在集合管 薄亨利氏袢和肾血管床 COX2抑制剂的胃肠道反应 血小板抑制作用和肾损害较低 但仍可导致周围水肿 水钠潴留和高血压 由于前列环素产生减少 COX2抑制剂可能引起心肌缺血并发症 COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布口服吸收和排除均较慢 不用于急性痛 但对骨关节痛和风湿痛更有效 COX2抑制剂使用的绝对指征为 60岁以上老人 尤其是妇女 上消化道溃疡 使用糖皮质激素和抗凝药 糖尿病 NSAIDs还可分为酸类和非酸类 酸类都是高脂 水极性 pka3 5 5 5 蛋白结合率高 90 95 以上 剂量自几毫克 氯诺昔康 到0 8克 水杨酸 药动学参数不同 酸类NSAIDs可开放血管内皮层 在肠 肾和骨髓内浓度高 特别在酸性环境下 炎性组织 上消化道 肾集合管 浓度更高 解释了其副作用主要发生在上述脏器 上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积 是阿司匹林哮喘的原因 酸类药可分为四类 1 低强度 短半衰期 如布洛芬 用于偶发 轻度炎性痛 2 高强度 短半衰期 如双氯芬酸 氯诺昔康 酮洛酸 吲哚美辛 用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛 酮洛酸和氯诺昔康可注射 3 中强度 中半衰期 如萘普生 4 高强度 长半衰期 如昔康类 美洛昔康 吡罗昔康 此类药有高度肠循环 半衰期数天 用于慢性痛 但胃肠道副作用较重 非酸类Acetaminophen 乙酰氨基酚 pKa为中性 血浆蛋白结合率低 全身均匀分布 仅有解热镇痛作用 几无抗炎作用 肾毒性低 胃肠道副作用小 是急慢性疼痛治疗的重要药物 乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放 并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生 但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶 乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用 乙酰氨基酚易于透过血脑屏障 故有中枢和外周双重作用 其严重副作用少 但可能导致肝脏毒性 乙酰氨基酚 氯诺昔康 酮洛酸 酮洛芬和双氯酚酸是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物 乙酰氨基酚可口服 直肠或静脉给药 剂量 单一药物止痛时 1g 6h 在肝功能不全或用酶P 450诱导剂 如抗惊厥药 时 剂量不超过4g d 与NSAIDs合用剂量不超过4g d 直肠给药吸收较慢且不稳定 首剂不小于2g 继之4小时1g 日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚 1g 6h 加NSAIDs类 如declofenac100mg 1 4h 或katarolac Ketoprofen 吲哚美辛 氯诺昔康 乙酰氨基酚 NSAIDs和乙酰氨基酚 可待因都表现为疼痛减轻更快 持续时间更长 但前者副作用较小 乙酰氨基酚用于PCA镇痛 静注propacetamal1g 6h 可减少吗啡消耗约40 静注propacetamal1g 6h加diclofenac50mg 8h 或ketarolac10 30mg 8h或氯诺昔康16 20mg d 止痛效果更佳 阿片类药物用量更少 阿片类药物 阿片受体 已克隆出 受体 属肌蛋白偶联受体 高选择性 受体的内源性配体为内吗啡肽 endomorphine1andendomorphine2 其它内源性配体有孤啡肽 脑啡肽 强啡肽和 内啡肽 肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床 内啡肽降解缓慢 不透血脑屏障 鞘内应用镇痛作用持久 作用机制 抑制腺苷酸环化酶 cAMP N型电压控制Ca2 通道关闭Ca2 依赖K通道开放细胞膜超极化抑制神经兴奋性阿片类药物依强度分为弱阿片药 与受体不饱和结合 和强阿片药 依受体作用类型分为激动药 部分激动药 激动拮抗药和拮抗药 镇痛辅助药物1 三环类抗抑郁药 抗抑郁药 用于糖尿病神经痛 疱疹后神经痛 头痛 腰背痛 关节痛 可分为三环抗抑郁药 TCAD 选择性血清素摄取抑制药 SSRI 血清素 去甲肾上腺素摄取抑制药 SNRI 单胺氧化酶抑制药 MAOI 止痛作用与抗抑郁效应有关 抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI 效果较好 与抗抑郁分离的止痛作用 在某些慢性痛 抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效应中介 止痛效应快于抗抑郁效应 无抑郁者疼痛也可改善 神经递质效应 TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺 正肾上腺素和血清素浓度 也可改变脊髓的单胺类物质的调控 如P物质 GABA 甲状腺素释放激素 TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系 TCAD SSRI MAOI增加阿片受体止痛作用 止痛作用与镇静 抗焦虑 肌松 恢复睡眠有关 但抗焦虑药安定效果不及TCAD TCAD副作用 抗胆碱能自主神经作用 口干 视觉适应减低 水肿 尿潴留 肠麻痹等 心血管和中枢神经紊乱 直立性低血压 心律失常 意识消失 过敏和高敏反应 药物相互作用 撤药反应 体重增加 为减低抗抑郁药副作用 开始用亚临床剂量 然后逐步加量 即 Startlow goslow 2 抗焦虑药安定 舒乐安定 氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合 开放氯离子通道 激动GABA受体 发挥镇静 催眠 抗焦虑 肌松 抗惊厥作用 依剂量不同 其作用依次表现为抗焦虑 遗忘 镇静 催眠 3 局麻药 膜稳定药和抗心律失常药利多卡因 美西律 慢心律 钙离子拮抗剂 卡巴喷定 3600mg d或更大剂量 卡马西平等对慢性疼痛合并电击样痛有戏剧性效果 5 利多卡因贴剂 lidoderm 提供局部良好止痛达12小时 几无全身作用或副作用 用于带状疱疹和神经痛 4 氯胺酮 作用机制包括 与NMDA受体非竞争性结合 阿片受体作用 烟碱和毒蕈碱作用 神经和软组织损伤引起的慢性痛 可导致中枢神经敏化 部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致 现在仅有的4种NADA受体拮抗药为氯胺酮 金刚烷胺 右旋甲氧甲基吗啡喃 memantine以及三种阿片类药美散酮 dextropropoxyphene和ketobemidone 小剂量氯胺酮 1 2 g kg min 合并吗啡静注有术后止痛协同作用 小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用 用于神经原性疼痛 触觉疼痛过敏或周围神经受压 损伤者 止痛效果尤为良好 5 2受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放 降低伤害性传导 调控体温和运动行为 口服 肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗 与局麻药 阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用 对阿片药物耐受的慢性痛 也有止痛作用 6 新斯的明脊髓后角3 5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布 与伤害性感受调节相关 鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用 而且与 2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用 但用量稍大 50 150mg 易引起恶心 呕吐 头痛 心动过缓 肠蠕动亢进等副作用 目前主要用于辅助镇痛 强阿片药近年来研究表明 强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛 改善功能 同时不产生快速耐受或精神依赖 我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为 中到重度疼痛诊断明确的非癌痛 尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛 年龄 40岁 NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强阿片药治疗 用药前应对病人进行生理和心理状况的评估 病人必须签署知情同意书 多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统 是慢性中到重度疼痛较理想的选择 理想的阿片类药物评价标准 受体高选择性 强效镇痛作用 起效快 易维持稳态的血药浓度 代谢产物无毒性 生物利用度高 副作用小 无创给药 病人依从性高 芬太尼芬太尼