他汀类药物在心血管疾病防治中的临床循证医学证据天津医科大学第二医院 徐延敏 李广平流行病学资料显示血浆胆固醇水平的升高与动脉粥样硬化性心脑血管事件存在明确的正相关性，随着总胆固醇水平的升高，心血管事件和病死率也增高。Framingham 研究显示总胆固醇每升高1，心血管事件的发生率增加2，临床研究显示降低总胆固醇水平可以显著改善患者的长期预后，危险程度越高的患者，降脂治疗后获益的程度越明显，降脂的幅度与心脑血管事件危险性降低呈显著的相关。他汀类药物是目前临床应用最广泛，最重要降胆固醇药物，为3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶（HMG-CoA）还原酶抑制剂，抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMG-CoA， 使胆固醇合成减少。此外，促进细胞膜上LDL-C受体上调，LDL与受体结合后加速脂蛋白分解，促进胆固醇被细胞膜的利用或排外入胆汁。大规模的临床试验显示他汀类药物在一级预防，二级预防，高危冠心病患者，急性冠脉综合症患者，均有降低TC，LDL-C，TG的作用，对HDL-C有升高作用，冠心病的病死率和致残率明显隆低，总病死率显著降低，心脑血管事件显著降低，而非心脑血管疾病死亡率（癌症，自杀等）并未增加，越来越多的循证医学证据充分肯定了他汀类药物带来的临床益处。他汀类药物已成为缺血性心血管疾病防治的主要武器，他汀时代已经到来。一、他汀类药物对心血管疾病的一级和二级预防作用20世纪后期多项大规模临床试验相继发表，为他汀在冠心病的一级和二级防治提供坚实的证据，西苏格兰冠心病预防研究WOSCOPS（west of Scotland coronary prevention study）入选人群为尚未患冠心病的男性，LDL-C明显升高者（4.0mmol/l），采用普伐他汀与安慰剂对比，结果显示普伐他汀治疗组（40mg/d）LDL-C下降 26，冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的相对危险降低31，心血管总死亡率降低32，而非心血管事件的死亡率并未增高，各种原因的总死亡率降低了22。德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究（air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TEXCAPS）为另一冠心病预防一级试验，入选人群为未患冠心病心肌梗死而LDL-C增高，平均达3.89mmol/L，HDL-C低于平均水平的高脂血症患者，采用洛伐他汀和安慰剂对比。结果显示洛伐他汀治疗组（20mg/d）LDL-C下降25，首次冠状动脉事件的发生率下降37，致死性或非致死性心肌梗死和不稳定性心绞痛的发生率分别下降了40和30，心血管事件的病死率下降25。安哥鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial，ASCOT）为一个国际多中心、前瞻性、随机、开放、双盲安慰剂、对照联合降压降脂治疗。20 000名伴有多重冠心病危险因素的高血压患者，年龄4049岁，随机接受-阻滞剂利尿剂，钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），其中10 305名总胆固醇6.5mmol/L患者，随机分为阿托伐他汀（10mg/d）组和安慰剂组，随访3.3年，结果显示阿托伐他汀治疗组与安慰剂组两组收缩压和舒张压控制水平一致，但阿托伐他汀使高血压患者的心肌梗死发生率降低36，脑卒中发生率降低27。斯堪地那维亚辛伐他汀生存试验（Scandinavian simvastatin survival study，4S）共入选4444名既往患心肌梗死或有心肌缺血证据的劳力型心绞痛或冠状动脉粥样化患者，总胆固醇（TC）为5.58.8mmol/L，甘油三酯TG2.8mmol/L，采用辛伐他汀20mg/d，必要时增加至40mg/d， 结果显示辛伐他汀使LDL-C降低35，冠心病患者总死亡相对危险下降30，冠心病死亡的危险性下降42，主要冠脉事件下降34，未增加非冠心病和非心脏病死亡事件。胆固醇和再发事件研究（cholesterol and recurrent event trial，CARE）入选4159例患心肌梗死患者，基线TC6.20mmol/L，LDL-C 3.04.5mmol/L， TG4.0mmol/L， 采用普伐他汀40mg/d治疗并与安慰剂对比，结果显示普伐他汀治疗组，LDL-C降低28，致死性冠心病事件与再发心肌梗死降低24，脑血管意外事件减少31。 普伐他汀长期干预缺血性疾病研究（long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID）入选既往患心肌梗死或不稳定心绞痛患者，基线TC 4.07.0mmol/L，TG5.0mmol/L，采用普伐他汀40mg/d与安慰剂对比，结果显示普伐他汀治疗组LDL-C下降25，冠心病死亡的相对危险下降24，总病死率的相对危险下降23，并显著降低脑卒中的发生率19，心肌梗死发生危险降低29，需做血管成形术（PTCA）或冠脉旁路移植术的患者减少20。他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防试验结果显示他汀药物可以显著降低TC，LDL-C，TG，有轻度升高HDL-C，冠心病的病死率和冠心病的心血管事件发生率显著降低，尤其是总病死率显著降低，未有非心脏病病死率的增加，充分肯定了他汀类药物进行降脂治疗获得的临床益处和长期应用具有较好的安全性，确立了他汀类调脂药物在冠心病和缺血性卒中防治领域的主要地位，具有里程碑样意义。二、他汀类药物阻断或逆转动脉粥样硬化斑块进展动脉粥样硬化的基本病理改变是胆固醇酯为主的脂质成分在动脉壁的沉积，血浆中胆固醇水平与动脉粥样硬化的发生及发展有密切的关系，有效地降低血浆中总胆固醇水平不仅可以降低粥样物质在班块中的比例，使斑块中胆固醇酯的含量下降，防止动脉斑块的发展，还可以减少泡沫细胞的形成，减少炎症反应，使胶原组织成熟，纤维帽更加稳固。冠脉内血管超声技术（IVUS）可以准确地定量化测量动脉壁粥样斑块的特性和体积变化，为评价药物治疗动脉粥样硬化的疗效提供准确的有利的手段。降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）该试验共入选655名冠心病患者，采用血管内超声技术（IVUS）比较立普妥80mg/d与普伐他汀40mg/d对动脉粥样硬化斑块的影响，试验前采用IVUS测定血管内斑块体积，随机分为立普妥80mg/d组及普伐他汀40mg/d组，一组使用大剂量立普妥进行强化治疗，另一组使用普伐他汀进行标准（温和）降脂治疗，平均随访18个月，再次应用血管内超声技术测定血管内斑块体积。主要终点：通过IVUS测定斑块体积变化的百分数。结果显示普伐他汀40mg/d使TC降低18.4，LDL-C降低25.2，TG降低 6.8，LDL-C降低到110mg/dl，立普妥80mg/d强化降脂治疗使TC降低34.1，LDL-C降低46，LDL-C平均降至79mg/dl，TG下降20.0，较与标准治疗组有显著性差异，P0.05。高敏c反应蛋白（hCRP）立普妥组较辛伐他汀组显著降低（36.4vs5.2），P0.05。立普妥抑制慢性炎性反应过程在阻断动脉硬化进展中起主要作用，与基线比较普伐他汀组斑块体积增加2.7，显示斑块在温和治疗组仍有一定进展，立普妥强化治疗组斑块体积无显著性变化，斑块体积与基线比较减少了0.4，两组比较差异有显著统计学意义，P 0.024，显示强化治疗可以阻断动脉粥样硬化斑块进展，而普伐他汀斑块仍在进展。进一步分析显示立普妥比普伐他汀在任一LDL-C降低幅度上有更强阻止斑块进展作用，LDL-C降低40时就可以完全阻断斑块进展，而普伐他汀既使LDL-C降低超过50时仍不能阻止斑块进展，显示LDL-C降低外，大幅度降低hCRP及甘油三酯也同样起重要作用。REVERSAL试验证实强化降脂可以阻断动脉粥样硬化进展，而一般性降脂仅减慢病变的进展，也证实冠心病是可预防（proventable）、可逆转（Reversible）的疾病。急性冠脉综合症患者早期他汀治疗（Early statin teatment in patients with Acute coronary syndrome，ESTABLISH）共入选70名ACS患者，在PCI术后随机分为强化降脂治疗组：立普妥20mg/d和常规治疗组：低脂饮食为主，若LDL-C150mg/dl，加服胆固醇吸收抑制剂，随访6个月，主要终点：通过IVUS测定病变血管非PCI部位斑块体变化的百分数，6个月随访期内，强化治疗组TC降低25.2，LDL-C降低41.7，而对照组TC增加3，LDL-C增加0.7， 与对照组比较差异均有统计学意义（P0.0001），强化治疗组斑块体积减少13.1，而常规治疗组斑块体积增加8.7，显示早期强化立普妥治疗6个月可显著降低ACS患者动脉粥样硬化斑块体积，斑块体积降低百分比与LDL-C降低百分比呈正相关，即使在基线LDL-C水平没有显著升高的患者（LDL-C125mg/dl）也有此作用。定量冠状动脉造影发现瑞舒伐他汀逆转冠状动脉粥样硬化研究（Rosuvastatin regresses coronary a therosclerosis by quantitative coronary angiography，ASTEROID）为一项前瞻性，开放，国际多中心研究，入选患者为18岁以上，有行导管检查临床指征，有任一冠状动脉管腔至少一处狭窄，且经血管照影冠脉血管直径狭窄超过20，血管内超声检查的目标血管未接受过冠脉血管成型术或搭桥手术，超过40mm的目标血管腔直径狭窄小于50，对患者基线LDL-C水平没有要求。共有507例冠疾脉患者接受瑞舒伐他汀40mg/d治疗24个月，最终379例患者在研究结束时具有可评估的血管造影片。采用盲法分析定量的冠状动脉造影测定基线及研究结束时管腔狭窄大于25的主要分支血管管腔狭窄百分比和最小管腔直径（MLD），结果显示瑞舒伐他汀使LDL-C降低53.3，达（61.120.3）mg/dl，冠状动脉管腔直径狭窄从（37.38.4）降低（36.010.1）， P 0.001，最小管腔直径从（1.650.36）m增加到（1.680.38）mm， P0.001， 显示瑞舒伐他汀治疗24个月能使LDL-C降低到70mg/dl，同时可以显著升高HDL-C，对冠状动脉疾患者经两种成像方式测得的冠状动脉管腔狭窄直径百分比和最小管腔直径显著降低，显示出具有逆转和稳定动脉粥样硬化斑块的作用。 他汀类药物对冠状动脉病变进展的抑制，甚至逆转作用具有重要的临床意义，这些研究为他汀类药物减少冠心病血管事件提供了有利的理论依据，对于稳定性冠心病和不稳定性冠心病患者强化降脂治疗可以缓解心肌缺血症状，减少斑块破裂，防止血栓形成，直接的抗炎作用和对血小板和纤溶系统产生有利的影响是其发挥作用的主要机制。 三、他汀类药对高危及极高危患者临床预后的影响美国胆固醇教育计划（NCEP）的成人高胆固醇血症检测，评估和治疗专家委员会第三项报告（Adult treatment panel ， ATP）将人群分为三类危险， 高危有明确的CHD和CHD等危症，中危有多种（2中以上）的危险因子，低危为01种危险因子。CHD等危症包括冠状动脉以外的动脉粥样硬化疾病，如外周动脉疾病，腹主动脉瘤，颈动脉疾病，短暂性脑缺血发作，颈动脉致脑卒中或颈动脉阻塞50。已知动脉粥样硬化性心脑血管疾病同时合并吸烟，糖尿病，代谢综合症或急性冠状动脉综合症（ACS）等之一者列为极高危人群。我国2007年成人血脂异常防治指南依据我国国情将高危人群定义为已确诊为动脉粥硬化性心脑血管病，同时合并糖尿病或ACS。高危及极高危人群的10年心血管事件危险大于20，ATP均建议给予治疗性生活方式干