尿多酸肽注射液(CDA-)治疗低危、中危-1骨髓增生异常综合征(MDS)随机开放、多中心II期临床研究方案（新增适应症注册临床研究）方案设计：中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)上海第六人民医院研究单位：中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)上海第六人民医院主要研究者：肖志坚 教授 李晓 教授试验编号：XDK-1105方案版本：CDA-V4.0版本日期：2014年6月10日医学统计：南京医科大学 于浩 教授申办单位：合肥泰凌生物制药有限公司联系地址：合肥市金寨南路1072号联系人：牛梓权 18610248229联系电话：010 65543193 65543803（Fax）申请人机构名称合肥泰凌生物制药有限公司二一四年六月十日第1页 共57页合肥泰凌生物制药有限公司资料编号：29 尿多酸肽治疗MDS临床研究方案方案摘要项目名称尿多酸肽注射液(CDA-)治疗低危、中危-1骨髓增生异常综合征(MDS)随机开放、多中心临床研究试验目的主要目的：评价CDA-治疗IPSS评分为低危、中危-1的MDS患者的血液学改善（HI）率；次要目的：输血需求变化、观察完全缓解(CR)和部分缓解(PR)、血液学改善(HI)维持时间、生活质量（QLQ）和安全性。试验设计本项研究采用随机法的设计，由探索性试验开始，然后过渡到确认性试验，最终获得临床疗效证据。本项研究为随机、开放、多中心的临床研究。试验分II期、III期进行，II期临床试验进行剂量探索，初步探索CDA-的临床有效性及临床最佳给药剂量，并将试验结果选择疗效较优的剂量进入III期临床的确认性试验，使患者入组疗效较佳的试验组接受较好的治疗，及时终止疗效不理想的治疗剂量，这样既可确保治疗性证据的真实性，同时也可以使参加临床试验的患者可能受益。II期临床患者将入安全性观察集（SS）。II期临床试验（剂量探索研究）：试验设为三组：试验组A（CDA- 200ml/d）、试验组B（CDA- 300ml/d）、试验组C（CDA-II 400ml/d），每组40例。符合入组条件的患者随机分配至试验组A、试验组B或试验组C，随机化过程通过网络中央随机系统(IWRS)进行。每组按照各自的给药方式和给药剂量用药，用14天，休息14天，28天为一个周期，共需完成6个治疗周期，每2周期进行一次疗效评价，同时观察安全性，试验周期为36周。患者结束试验后，其后续治疗由研究者自行决定采取最佳治疗方案或对疗效确切患者维持试验治疗方案继续治疗。受试人群目标人群为根据MDS维也纳最低诊断标准确诊，且经IPSS预后评分分组为低危、中危-1的亚型MDS患者。入组标准（1） 根据MDS维也纳最低诊断标准确诊，IPSS国际预后评分分组为低危和中危-1 的MDS患者；（2） 患者年龄在18-85周岁；（3） 未使用过去甲基化等药物（如5-AZA、DAC等）、诱导分化药物（如ATRA、VPA和ATO等）；（4） ECOG评分为02；（5） 肝肾功能健全（肌酐1.5倍ULN，BUN1.5倍ULNSGPT2倍 ULN）；（6） 既往使用细胞刺激因子的，在入组一个月前停止细胞因子治疗。（7） 给药前8周有准确的既往史和治疗史（输血量、血红蛋白计量等）。（8） 患者或家属理解并自愿签署知情同意书。排除标准（1） 中危-2或高危的MDS；（2） 在研究药物首次给药前30天之内，曾接受过研究性药物治疗。（3） 5q-综合症患者；（4） 有肿瘤病史并且在过去的3年内接受过任何针对此肿瘤的治疗，但除去浅表性膀胱癌、皮肤的基底层细胞或鳞状上皮细胞癌、宫颈上皮内癌变（CIN）或前列腺上皮内癌变（PIN）。（5） 有活动性的病毒或细菌感染，且未能用适当的抗感染治疗进行控制。（6） 血清促红细胞生成素（EPO）水平200mu/ml（7） 患有精神疾患或其他病情而不能配合研究治疗和监控的要求；（8） 妊娠（育龄期女性患者必须做妊娠检测）和哺乳的患者；（9） 已知艾滋病毒、活动性肝炎且血清学反应为阳性。 （10） 患者或法定代理人不同意签署知情同意书。样本含量II期样本量：根据文献报道最佳支持疗法（BSC）对于低、中危患者血液学改善率（HI）为9%（25），马军教授等人发起的临床研究血液学改善（HI）为53.8%（14），本研究预期血液学改善率（HI）可达到40%，根据样本量计算，每组受试者数为37例，三个剂量组总病例数：111例，符合法规要求最低病例数试验组100例要求，我们按照10%脱落率计算，每组40例，总病例数为：120例。试验药物药品名称：尿多酸肽注射液（Uroacitides Injection ，CDA-，喜滴克）；药品规格：100ml；性状：深棕色澄明液体，具特殊臭味；贮藏：密闭、在28保存；批准文号：国药准字：H20041029；有效期：18个月；药品提供：由合肥泰凌生物制药有限公司生产并免费提供。给药方案试验组A：CDA-每次200ml，每天1次，持续给药14天，休息14天，28天为一周期（疗程），共6周期。用药方法：将尿多酸肽注射液与氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，按11稀释后静脉滴注（建议采用锁骨下静脉滴注或者使用PICC管），滴速以原药100ml/小时为宜。试验组B：CDA-每次300ml，每天1次，持续给药14天，休息14天，28天为一周期（疗程），共6周期。用药方法：将尿多酸肽注射液与氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，按11稀释后静脉滴注（建议采用锁骨下静脉滴注或者使用PICC管），滴速以原药液100ml/h为宜。试验组C： CDA-每次400ml，每天1次，持续给药14天，休息14天，28天为一周期（疗程），共6周期。用药方法：将尿多酸肽注射液与氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，按11稀释后静脉滴注（建议采用锁骨下静脉滴注或者使用PICC管），滴速以原药液100ml/h为宜。伴行用药和疗法：在研究期间应将伴行用药的使用维持在最低限度。支持治疗：血液制品（红细胞和血小板）输注可参考一下标准：浓缩红细胞输注指征：Hb80g/L或存在明显贫血相关症状时（如心功能不全）；血小板输注： PLT10109/L或在体温超过38.5时20109/L或存在明显出血状况时。G-CSF应用指征：只有在为治疗中性粒细胞减少(ANC0.5109/L)伴严重感染时，研究者可自行判定使用。G-CSF应用时间一般不超过3周，超过3周者应考虑退组。以下药物禁止伴行治疗：皮质类固醇，除非为控制其他症状需要，比如血液产品输注反应或预防；沙利度胺或来那度胺；三氧化二砷；地西他滨或阿扎胞苷；雄激素或促红细胞生成素；全反式维甲酸；丙戊酸；其他任何其他研究性药物或治疗。疗效评价主要观察终点：血液学改善（HI）率；次要观察终点：(1)输血需求变化（2）完全缓解（CR）和部分缓解（PR）（3）血液学改善（HI）维持时间（4）生活质量（QLQ）（5）急性白血病转化率。安全性评价生命体征，血常规、肝肾功能、电解质、血糖、尿便常规等（CTCAE v4.0）统计分析II期临床研究所有统计分析将采用SAS 9.2统计分析软件编程计算。组间比较， 所有假设检验采用双侧检验（two-side test），取=0.05。P0.05者，认为有统计学意义。所有可信区间的可信度均取95%。研究中心本项研究临床组长单位由中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)和上海第六人民医院共同承担，PI为肖志坚教授和李晓教授。II期临床试验拟在16家医院参加医院必须是具有国家临床药理基地血液病专科资质的医院进行。实施时间2014年7月。方案摘要2签 字 页10缩写词汇表12 研究背景14 骨髓增生异常综合征(MDS)14 有关流行病学14 MDS的历史回顾15 诊断标准16 诊断分型16 预后分组17 MDS治疗的选择17 MDS疗效评价标准19 CDA-治疗MDS的发现19 作用机理研究20 研究者发起的临床试验20 研究目的20 主要目的20 次要目的21 试验设计21 设计依据21 新适应症的选择21 低危、中危-1 MDS的治疗选择21 研究方法的选择22 对照药物的选择22 用药剂量的选择23 疗效标准的选择23 研究方法23 试验步骤23 随机和盲法24 分组和病例数24 研究中心24 试验流程25受试人群25 入组标准25 排除标准26 退出标准26 剔除标准26 治疗方案27 试验药品27 对照组用药27 试验用药物27 药品管理27 给药方法27 伴行用药和疗法28 试验程序和检查项目28 筛选期28 治疗期29 结束期30 随访期30 依从性30 疗效评价30 观察终点指标31 主要观察终点31 次要观察终点31 疗效评价标准31 改变疾病自然病程31 细胞遗传学反应31 生活质量改善31 血液学改善（HI）32 评价注意事项32 安全性评价32 不良事件评价32 不良事件的定义32 不良事件程度判断标准33 药物与不良事件相关性33 严重不良事件评价33 严重不良事件的定义33 报告制度33 脱落病例34 脱落病例的判定34 脱落病例的处理34 数据的质量与管理34 病例报告表（CRF）34 临床监查34 数据的录入与修改34 数据的审核和锁定35 资料保存35 统计学方法35 统计分析数据集35 符合方案数据集35 安全性数据集35 统计分析计划36 一般原则36 随机方式36 统计分析36 伦理规范37 伦理规范及法规37 知情同意38 保密隐私38 质量保证38 研究者的职责38 试验准备阶段38 知情同意书39 病例报告表（CRF）39 审查原始记录39 研究方案的修改39 研究者的变更40 研究结果发表40 受试者的赔偿40 申办者的职责40 监查方的职责40 研究时间安排41 参考文献41 附件43附件1：身体状态评分表（ECOG/KPS评分表）44附件2：MDS维也纳最低诊断标准45附件3：MDS的WHO分型系统（20