抗凝药物治疗的评估与监测 哪些病人治疗涉及抗凝 房颤ACS脑梗塞DICVTE DVT PTECRRT血流动力学检测技术围手术期抗凝药物的调整 重症患者治疗的新模式 监测 治疗 监测 治疗 滴定性的目标性治疗通过连续性的监测患者对治疗的反应性 不断调整治疗方案 以达到治疗目标 抗凝的目标性治疗 评估 需不需要抗凝治疗 有无禁忌症 抗凝治疗的实施应用时机选择药物及剂量监测治疗效果 临床及实验室指标有无治疗并发症调整治疗 动态连续治疗目标 WhoWhen timingWhichWhatdose How 危重病人抗凝治疗评估与实施 内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 血小板无法修复大损伤 血小板体积小 凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的 之后变得疏松不稳定血小板为凝血因子提供反应平台初步止血继发凝血 抗凝血药的种类 间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂 普通肝素与抗凝血酶结合低分子肝素 磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 奥米沙班水蛭素 比伐卢定阿加曲班 诺保思泰 维生素K抑制剂华法林 肝素 起效快 抗凝作用强需要严格监测凝血指标主要副作用 出血 约5 20 肝素诱发血小板减少综合症 HIT 约5 10 监测指标激活的部分凝血活酶时间 APTT 延长1 5 2 5倍活化凝血时间 ACT 在体外循环中360 450 抗凝血酶 AT A BPC 根据APTT结果调整静脉肝素剂量的方法 最初24h每4 6h测定 达到稳定水平后 每天测定 过量可用鱼精蛋白中和 低分子肝素 LMWH 按体重给药一般不需要检测APTT和调整剂量过度肥胖孕妇出血风险高肾功能不全 Ccr 30ml min 用量大5 7天内无需监测BPC 检测血浆抗Xa因子活性 0 5 1 5U ml 口服抗凝剂 华法林需要长期抗凝治疗患者的最常用药物 包括VTE的预防 房颤血栓栓塞的预防 瓣膜病 人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等血浆凝血酶原时间 PT 正常对照的1 5 2 5倍国际标准化比率 INR 2 0 3 0达到治疗水平前 每日测定INR 其后2周每周监测2 3次 若行长期治疗 约每4周测定INR作用能被vitk1拮抗 直接凝血酶抑制剂 DTI 不但灭活血液中游离状态的凝血酶 还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶 不与血浆蛋白结合 血浆蛋白的种类 浓度不影响他的活性 抗凝效果不会因患者的不同发生变化 对凝血功能监测要求不高不会引起血小板减少是目前治疗HIT的首选药物 几种抗凝剂特性比较 肝素LMWH阿加曲班水蛭素抑制凝血酶间接间接直接直接分子量约12000500509700结合速度快慢快慢结合方式不可逆不可逆可逆不可逆作用强度 剂量反应曲线很快缓慢缓慢缓慢半衰期受量影响110分15 30分 抑制栓中凝血酶00 抗栓作用 出血倾向 血栓与止血学2007 DVT及PTE的抗凝治疗 DVT预防 静脉血液瘀滞静脉系统内皮损伤血液高凝状态高龄 既往DVT病史或DVT家族史 恶性肿瘤 严重创伤 脓毒症 急性生理和慢性健康评分 APACHE 12分 手术 尤其急诊手术 转入ICU前住院时间长 制动 机械通气 留置中心静脉 尤其股静脉 导管 血液净化治疗 使用肌松和镇静药物 应用缩血管药物 输注血小板和血栓预防失败 强调预防 一般预防机械预防药物预防 DVT预防 对于存在高出血风险的ICU病人 应采用机械方法预防DVT 推荐级别 1B 一旦高出血风险降低 应开始药物预防或联合机械预防方法 推荐级别 1C 对于存在中度DVT风险并除外高出血风险的ICU病人 应采用LMWH或UFH预防 推荐级别 1A 对于存在DVT高风险的ICU病人 宜采用LMWH预防 推荐级别 2B 在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降 50 时 应该考虑病人是否发生HIT 如是 应停止应用UFH 如果必须应用抗凝的病人 可以应用非肝素制剂如达那肝素 重组水蛭素和阿加曲班华法林是是DVT长期抗凝治疗的主要药物 不用于ICU病人急性期DVT的预防 ICU病人深静脉血栓形成预防指南 2009 DVT预防 CriticallyIllPatientsIncriticallyillpatients wesuggestagainstroutineultrasoundscreeningforDVT Grade2C Forcriticallyillpatients wesuggestusingLMWHorLDUHthromboprophylaxisovernoprophylaxis Grade2C Forcriticallyillpatientswhoarebleeding orareathighriskformajorbleeding wesuggestmechanicalthromboprophylaxiswithGCS Grade2C orIPC Grade2C untilthebleedingriskdecreases ratherthannomechanicalthromboprophylaxis Whenbleedingriskdecreases wesuggestthatpharmacologicthromboprophylaxisbesubstitutedformechanicalthromboprophylaxis Grade2C DVT抗凝治疗 抗凝治疗是最基本的治疗手段适应证 1 临床表现和实验室检查一旦怀疑VTE 应立即使用肝素抗凝治疗 而不能待确定诊断 2 已确诊的静脉血栓形成禁忌证 严重出血素质 严重肝肾功能不全 恶性高血压 两周内曾行大手术尤其颅内或眼科手术 近2 3个月曾发生脑出血及高度过敏的人起始应用UFH或LMWH 序贯华法林3 6个月 并须根据国际标准化比值 INR 调节华法林的剂量 DVT抗凝治疗 抗凝治疗的疗程对有症状的小腿DVT 疗程6 12周左右由于术后或某些内科疾病 导致的下肢近端DVT 在危险因素去除后再继续抗凝3 6个月没有明确原因的 特发性 DVT 疗程需6个月或更长复发性DVT 或危险因素持续存在如恶性肿瘤 易栓症 抗心磷脂酶抗体综合征或 因子缺乏 慢性栓塞性肺动脉高压 深静脉血栓后综合征 下腔静脉滤器置放后均应终身抗凝 PTE的治疗流程 溶栓期间勿同时抗凝 溶栓治疗结束后 监测APTT 当其低于正常值2倍 应重新开始规范抗凝治疗 确诊PTE 抗凝禁忌 无抗凝禁忌 抗凝治疗 是否血流动力学不稳定 液体治疗 升压 溶栓禁忌 考虑外科手术 无溶栓禁忌 溶栓治疗 心脏超声显示右心功能不全 下腔静脉滤器 抗凝治疗安全时 予抗凝并考虑解除滤器 是 否 考虑 PTE的抗凝治疗 适应证 不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性PTE和非近端肢体DVT 对于临床或实验室检查高度疑诊PTE而尚无确诊者 或已经确诊DVT但尚未治疗者 如无抗凝治疗禁忌证 均应立即开始抗凝治疗 同时进行下一步的确诊检查禁忌证 活动性岀血 凝血机制障碍 血小板减少 严重的未控制的高血压 严重肝肾功能不全及近期手术史 妊娠头3个月以及产前6周 亚急性细菌性心内膜炎 心包渗出 动脉瘤当确诊有急性PTE时 上述情况大多数属于相对禁忌证 VTE肝素抗凝剂量 DIC的抗凝治疗 DIC 来自或引发微血管损伤 严重时将导致器官衰竭对凝血的影响是从高凝开始 持续的高凝造成凝血物质耗竭 发生血液低凝被称作 消耗性凝血病 实验室指标 凝血因子减少 BPC Fig 出凝血时间继发纤溶 FDP D二聚体 3P实验 DIC的治疗 去除病因及诱因 最根本有效的治疗抗凝治疗 阻断病理过程补充被消耗的凝血物质 血小板 新鲜冰冻血浆 冷沉淀 凝血酶原复合物 纤维蛋白原DIC时存在纤溶亢进的证据 但不主张进行抗纤溶的治疗 因为与大量产生的纤维蛋白血栓相比 患者的纤溶能力实际上不足脏器功能支持评估实验室指标并调整治疗方案 DIC抗凝治疗 原则 早期应用 疗程足肝素仍是首选近年主张低剂量 成人6000 12000U d 约300 600U h 连续静滴 直至DIC完全控制常规检测APTT 维持其在正常对照1 5 2 5倍每8h复查实验室指标 评估疗效并调整治疗方案 DICresultsinmicrovascularthrombosis hypoperfusion andsubsequentmultipleorganfailureanddeath 弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识 2012年版 血液学分会血栓与止血学组2011SISET意大利弥散性血管内凝血诊断和治疗指南意大利血瘀血栓学会 SISET ItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis 2009BCSH弥散性血管内凝血的诊断和治疗指南英国血液学标准委员会 BCSH BritishCommitteeforStandardsinHaematology 2009日本弥散性血管内凝血治疗专家共识2001ISTH科学与标准委员会通信 对弥散性血管内凝血的定义 临床与实验室标准及评分系统的意见国际血栓与止血学会 ISTH InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis ISTH评分 DIC抗凝治疗 在血栓形成为主要矛盾的DIC患者 如动脉或静脉血栓形成 末端缺血所致的暴发性紫癜或皮肤血管梗死等应使用治疗剂量肝素在血栓与出血危险共存的患者 应连续输注UFH10U kg h在重症或无出血的DIC患者 推荐使用预防剂量的UFH或LMWH 以预防静脉血栓形成 Diagnosisandtreatmentofdisseminatedintravascularcoagulation GuidelinesoftheItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis SISET InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseofunfractionatedheparin UFH exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding gradeD InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseoflow molecularweightheparin LMWH exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding gradeD DIC抗凝治疗 DIC抗凝治疗 DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下 与凝血因子补充同步进行临床上常用的抗凝药物为肝素 主要包括普通肝素和低分子量肝素 一般连用3 5d 适应证 DIC早期 高凝期 血小板及凝血因子呈进行性下降 微血管栓塞表现 如器官功能衰竭 明显者消耗性低凝期但病因短期内不能去除者 在补充凝血因子情况下使用除外原发病因素 顽固性休克不能纠正者禁忌证 手术后或损伤创面未经良好止血者近期有严重的活动性出血蛇毒所致DIC严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者 DIC抗凝 出血 血栓形成 小剂量肝素 5 10U kg h 高凝 CRRT的抗凝 CRRT抗凝策略 评估无出血风险有出血风险高出血风险 策略监测全身抗凝 肝素 低分子肝素局部抗凝肝素 鱼精蛋白枸橼酸 钙剂无抗凝 全身抗凝 普通肝素CVVH 负荷剂量1000 3000IU静注 维持剂量5 15IU kg h血液灌流 负荷剂量3000 6000IU静注 维持剂量10 20IU kg h每4 6h监测APTT 据此调整普通肝素用量一般将APTT维持在正常值的2倍左右低分子