预后研究的设计与评价 公共卫生系彭晓莉 临床预后问题 1 病人或家属提出 医生无时无刻不在考虑病人 家属十分关心 病情是否严重 能否避免急性期死亡 能活多少年 会猝 c 死吗 会发生再梗塞吗 会发生心衰吗 生活质量会受到什么影响 急性心梗 2 医生考虑 40岁 男性 无症状单纯性房颤 脑栓塞 心衰 预后如何 需要预防性抗血栓治疗吗 何时抗血栓治疗预后最好 70岁老年病人 偶然发现慢性淋巴细胞性白血病 3 早期筛查结果对预后的影响 是否需要进行 筛查腹主动脉瘤对其预后的影响 需要了解4cm 的腹主动脉瘤预后如何 不治疗是否会继续扩大 经历多长时间可能发生破裂 疾病预后包括四方面问题 疾病会发生什么样的结果 定性 发生不良结果的可能性有多大 概率 什么时间会发生 定时 受哪些因素影响 一 概念 疾病的预后 prognosis 是对某一个体在接受某种致病因素暴露或患有某种疾病后 其可能发生的各种转归的概率估计 疾病预后是指疾病发生后 对将来发展为各种不同结局或后果的预测 预后包括痊愈 复发 恶化 伤残和死亡等 通常以概率表示 如痊愈率 复发率 5年生存率和死亡率等 疾病预后研究对象 某疾病各种结局发生概率及其影响因素 疾病预后研究意义 帮助临床医师作出正确的治疗决策 通过研究疾病预后的影响因素 有助于改变疾病的结局可以从疾病预后研究中评价某些干预措施的临床效果 二 基本概念 疾病的自然史临床病程预后预后因素 疾病自然史 naturalhistoryofdisease 指在不加任何人为因素的干预下 疾病发生发展 直至最终结局的全部过程 此过程主要包括生物学反应期 临床前期 临床期 结局 疾病的自然史研究是预后研究的重要组成部分 是本底研究 研究疾病自然史对预后研究的意义早期诊断 早期治疗疾病 改善疾病的预后 判断治疗效果 即预后的好坏 对于一些尚无有效治疗措施的疾病 如艾滋病 病毒性肝炎 它们的预后研究主要是研究自然史 临床病程 clinicalcourse 指疾病的临床期 即首次出现症状和体征一直到最后结局所经历的全过程 其中可经历各种不同的医疗干预措施 与疾病自然史区别自然史指从发生疾病到出现疾病结局的全过程 临床病程仅只其中的临床期 自然史无医疗干预措施 临床病程伴有医疗干预措施 预后 prognosis 完全康复 completerecovery 是机体的防卫 代偿 适应等抗损害反应取得绝对优势 稳态恢复的结果 例如 大多数传染病和轻微的外伤 不完全康复 incompleterecovery 是指疾病发展过程结束于机体依赖代偿活动稳态 使机体内外平衡关系基本恢复的状态 但机体适应环境的能力降低 一旦环境因素改变或体力 精神负荷增加 可因代偿失调而致疾病再现 死亡 death 生命活动的终结 是机体作为一个整体功能的永久性停止 预后因素 prognostic 是以病人和潜在病人为研究对象 观察在整个疾病发生发展的全过程中 有关能影响病情发展的因素 良性预后因素 能避免或减少疾病发生 减少病情 缩短病程能改善预后的因素 恶性预后因素 促进病情加重 病程延长的因素 预后因素与危险因素的区别 1 概念危险因素 作用于健康人 能增加患病危险性的因素 预后因素 在已经患病的病人中与疾病结局有关的因素 2 发生概率危险因素 一般预计的是低概率事件 1 100 1 10000 预后因素 描述相对频繁的事件 3 结果 危险因素 计数是否疾病的发生 预后因素 预计疾病的各种结局 死亡 并发症 残废 痊愈等 4 两者的关系 1 某因素只是危险因素 与预后关系不大 例 吸烟是肺癌产生的重要危险因素 但并不是肺癌发生后肿瘤阶段的重要预后因素 2 某因素是某疾病的预后因素 而与该疾病的发生无关 不是该病的危险因素 3 某因素可同时是危险因素又与预后有关 即预后因素 例 急性心肌梗塞危险和预后因素的区别 健康急性心肌梗塞发作结局 死亡 恢复 再梗死 危险性预后危险因素预后因素年龄年龄男性女性吸烟吸烟高血压低血压高血脂症梗塞的部位糖尿病充血性心力衰竭室性心律紊乱 影响疾病预后的因素 疾病自然史致病因素方面质量与数量患者体质患者病情诊疗情况 预后 年龄性别 病情 诊治时间病程 合并症 个性特征身体素质 社会经济地位家庭因素 各疾病所特有的因素 预后因素 在预后研究中个体与群体的关系1 个体的预后与多种因素相关 个体间差异很大 机体基本素质 致病因素的致病力强弱 接受暴露的剂量大小 患病后获得治疗的早晚与正确否 经济 社会 心理等因素均影响预后结局 2进行预后的群体研究可以使预后结局的差异概率化 从而掌握个体预后的发生发展的趋势 描述性研究队列研究 历史性 前瞻性 病例 对照研究 三 预后研究设计 被观察的疾病人群 按是否暴露于可疑预后因素 自然分为两个或多个队列 随访一段时间后 确定并比较结果事件的差异 RR是前瞻性对列研究常用的指标 经典设计方案 一 队列研究 Cohortstudy Nofnoevents Nofnoevents 暴露于某种预后因素队列 无疾病结局的群体 非暴露于某种预后因素队列 随访时间 过去现在将来 历史性前瞻性纳入病例纳入病例结局 Nofevents Nofevents 随访 随访 结局 对可疑的预后因素不能控制分组自然形成有同期对照 特点 研究对象入组时 不应该已有过相关的并发症或结局 例 比较风湿性心脏病单纯二尖瓣狭窄与联合瓣膜病变的预后时 可用心力衰竭 心房纤颤 病死率作为终点观察指标 患者在入组时均不应有心力衰竭 心房纤颤或此类并发症的即往史 以同一疾病的不同结局 死亡与痊愈 并发症有无 作为病例 对照研究的病例组和对照组 作回顾性分析 追溯产生该种结局的有关因素 二 病例对照研究 Case ControlStudy 结果 原因 OR是病例对照研究常用的指标 适用于 不良结局少 发生时间长的疾病 例 单纯性房颤发生脑栓塞选择病例和对照时可能存在偏倚 Bias 资料收集有回忆性偏倚 只提供事件的OR 而非RR 特点 三 预后研究的方法 1 研究预后因素目的 识别疾病预后因素 便于干预 方法 同危险因素研究回顾性临床资料分析病例 对照研究前瞻性队列研究分析方法 单因素多因素分析 单因素分析 单独研究每个因素对疾病结果的影响 忽略联合作用的因素 有局限性 须保证观察组和对照组两组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同 为减少混杂性偏倚 可采用限制 配对 分层及标准化等方法加以平衡 多因素分析 越来越普遍 可分析多个因素对结果的单独作用和联合作用筛选出与疾病有关的主要预后因素排除混杂因素建立该疾病的预后指数Logistic回归Cox模型 描述疾病的治愈率 病死率 致残率 缓解率 复发率 生存率 生存分析 队列研究 2 预后的评定 纵向性设计 四 评定方法 预后分析的常用指标生存分析方法 一 预后分析的常用指标1 5年生存率 five yearsurvivalrate 从病程某时点开始 治疗结束时 存活5年的病人在全体观察病人中所占的百分数 用于需较长时间观察才能判断结果的疾病 存活5年的人数5年存活率 X100 观察总病例数 孤立性肺结核012345 n年 5年累积生存率 100 累计生存率 慢性粒细胞白血病012345 n年 5年累积生存率 100 累计生存率 2病死率 case fatalityrate 因该病死亡人数病死率 X100 观察总病例数 症状缓解人数3缓解率 remissionrate X100 观察总病例数复发病人数4复发率 recurrencerate X100 观察总病例数出现改善现象的人数5反应率 responserate X100 受 干预 的总病例数 二 生存分析 survivalanalysis 对某一疾病在一定时期内的生存或死亡情况进行动态统计判断的方法称为生存分析 survivalanalysis 它是将事件的结局和发生这种结局所经历的时间两个因素综合起来分析的一种统计方法 1 直接计算法随访满n年存活病例数n年存活率 nP0 X100 随访满n年病例总数步骤 列表 计算 绘制生存率曲线图 统计处理 可信线和显著性检验 P70 表54例乳腺癌术后经过手术年份手术例数手术后满n年例数1234567891019526540000000019535211111111195411000000001955432000001956110000019575333331958321111959644319602221961117合计54281785411110 1P0 28 54 51 8 2P0 17 43 39 5 3P0 8 41 19 5 4P0 5 35 14 3 5P0 4 32 12 5 6P0 1 27 3 7 7P0 1 26 3 8 8P0 1 22 4 5 9P0 1 11 9 1 10P0 0 6 0 生存率 手术后年数 优点 方法简便 大样本时误差小 缺点 样本少时误差大 不能反应代表目前的医疗水平 浪费许多观察期限不够的资料 2 寿命表法 lifetablemethod 是应用人口统计学中队列寿命表的原理来计算生存率 用概率论的乘法定理算出一定年限的生存率 用途 预期寿命分析任何结局 复发 转移 继发感染 排斥 可远期随访的资料 优点 可利用全部资料进行分析计算 能反应逐年的医疗水平的总情况 样本含量效少时误差小 缺点 计算相对复杂 计算项目较多 五 预后研究的步骤 确定研究因素确定研究结局确定研究起点确定研究对象确定样本大小随访数据资料的统计分析 一 确定研究因素 科学研究文献回顾性队列研究描述性研究病例对照研究 二 确定研究结局 1 结局判断指标要有明确的定义 疾病结局的两个极端 痊愈和死亡 很容易判断 两极结局之间的结果判断容易发生测量性偏倚 要求建立统一 公认的判断标准 例如 心绞痛 心肌梗死 残疾等 2 疾病结局的判断还应该采用盲法对非常客观的疾病结局如死亡 因为容易判断 不需要采用 对需要通过一定临床分析才能判断的疾病结局 如不稳定性心绞痛 暂时性脑缺血发作 心肌梗死 和难以判断的疾病结果 残疾 生活质量 需要采用盲法 由不知情的其他医生判断 以避免疑诊偏倚和期望偏倚 三 确定研究起点 根据研究目的明确研究起点 即在疾病病程中从什么时候开始对疾病进行追踪 该时点又称 零点 疾病病程是影响预后的一个重要因素 疾病病程早 中 晚期的预后相差悬殊 例如研究肺癌预后 预后研究的对象最好是外于临床疾病的早期 至少应该选择在同一病程阶段的患者 四 确定研究对象 对象来源要具有代表性分组原则 随机分组法明确纳入标准和排除标准 五 确定样本大小 经验原则 确定临床研究预后的样本数 每个预后因素至少要10个人 公式法计算 六 随访和统计分析 研究对象的随访调查员的培训数据资料的统计分析 Cohort用于危险或预后研究都将产生Bias该研究可能产生哪些偏倚 采取了措施加以避免或减少吗 偏倚的大小足以影响临床结论的真实性吗 六 预后研究中的偏倚 Bias 纳入研究的病人存在一些除研究因素外的其他因素的不一致 这些外部因素本身将对疾病结局发生影响 1 选择性偏倚 Selectionbias 如 疾病严重程度病程长短就诊早迟合并不同疾病治疗与否 选择性偏倚的控制方法 随机化 Randomization 限制 restriction 配对 matching 分层 stratification 标准化 standardization 多因素分析 multivariableanalysis 2 迁移性偏倚 Migrationbias 随访观察期间患者退出 失访或从一个队列移至另一队列等各种变动引起的偏倚 变动的例数过多 必然影响结果的真实性 例 研究冠心病房颤预后 终点 心衰或脑卒中 随访10年 无房颤冠心病队列 对照 中部分病例发生房颤 移动到另一队列 3 测量性偏倚 Measurementbias 随访与判定结局过程发生偏倚 一些客观的疾病终点容易判断 死亡 肿瘤 脑血管意外 诊断明确