新生儿缺氧缺血性脑病诊治中的问题 新生儿窒息是导致全世界新生儿死亡 脑瘫和智力障碍的主要原因之一 据世界卫生组织2005年的统计数字表明 每年400万的新生儿死亡中约有100万死于新生儿窒息 占1 4 1987年美国儿科学会 AAP 和美国心脏协会 AHA 开发了新生儿复苏项目 NRP 并向全世界推广 大大降低了新生儿窒息的死亡率和伤残率 历史沿袭 1987年美国儿科学会及美国心脏协会构建 2007版中国窒息复苏指南 2010版第6版美国新生儿窒息复苏指南 2005中国试行窒息复苏指南 2011版中国窒息复苏指南 Apgar评分 1953年VirginiaApgar首倡使用 优势 迅速评价初生新生儿有无抑制及其轻重 Casey ThecontinuingvalueoftheApgarscorefortheassessmentofnewborninfantNEnglJMed2001344 7 467 471 Apgar评分 我国及国际上 Apgar评分 1分钟4 7分 轻度窒息Apgar评分 1分钟0 3分 重度窒息 新生儿窒息诊断标准 欧美1997年后 1生后超过5分钟Apgar评分仍为0 3分2严重代谢性或混合性酸中毒 脐动脉血pH 73早期出现神经系统症状如惊厥 昏迷 肌张力低下4出现多脏器功能障碍 循环 消化 血液 呼吸等以上四项必须同时具备 新生儿窒息诊断标准 中国新生儿窒息死亡率 4 5 美国新生儿窒息死亡率 0 1 当务之急 做好复苏工作 中国新生儿窒息发生率 5 10 美国新生儿窒息发生率 12 2 JosephVolpe M D 1968年首先发现并命名为 缺氧缺血性脑病 HypoxicIschemicEncephalopathy HIE 围产期缺血缺氧引起脑组织能量代谢障碍 导致缺氧性脑损伤 生后出现一系列脑病症状 是缺氧缺血不是缺血缺氧 是足月适于胎龄儿不是SGA或早产儿 是急性缺氧不是慢性缺氧 是不完全缺氧不是完全缺氧 新生儿脑病与HIE不可混淆JJ Volpe指出 NeonatalEncephalopathy NE 与HypoxicIschemicEncephalopathy HIE 不可混淆 HIE是指一个病名 有其特殊性 NE代表新生儿期一群有脑症状的疾病 AnnNeurol 2012 Aug 72 2 156 66 病理解剖改变 最初的研究内容 选择性神经元坏死 大脑半球皮层 旁矢状窦区脑损伤 皮层下及皮层 基底节大理石样改变 神经元 脑梗塞 脑软化 脑穿通 血管分布区 能量代谢障碍的瀑布反应 70年代末及80年代早期 再灌注损伤与氧自由基病理学 钙离子内流与细胞内钙超载 兴奋性氨基酸的毒性作用丰富了病理生理和病理生化知识 不是病因是过程 但基础医学研究结果难以成为临床治疗的直接依据 凋亡与坏死 死亡形式 80年代 90年代 坏死 急速死亡 不可逆 多见于重度HIE 凋亡 进展慢 可逆 2天达高峰 轻中度HIE多见 阻断凋亡可避免或减轻神经细胞损伤和死亡 为临床治疗HIE提供理论依据 神经生物学的最新进展 21世纪 新生儿脑内有内源性祖细胞池 progenitorcell 位于侧脑室与齿状回之间的室下带 SubventricularZoneSVZ 祖细胞具有增殖和分化功能 可在HI损伤后被激活 产生新的神经元和胶质细胞 各种神经营养因子可促进生长并使神经细胞持续增殖 起到治疗作用 HIE评估 神经影像学颅脑超声 评估足月HIE非最佳选择CT 对于探测中央区域的灰质核团敏感性差于MRIMRI 最适宜 可探测不同类型损伤 生后第一周内囊区存在异常信号往往提示预后不良 振幅整合脑电图 aEEG 中到重度脑病中意义更大轻度异常或正常的aEEG提示良好的神经预后严重异常的aEEG提示不良结局 死亡或残疾 诱发电位脑干听力诱发电位 视诱发电位 体感诱发电位可用于足月HIE患儿但其简便性差于aEEG 小儿神经医师缺乏相应的临床经验 1 支持对症治疗 72小时 支持对症治疗的目的是阻断缺氧缺血原发事件和避免或减轻继发性脑损伤 是HIE的非特异性基础治疗措施 反之 这些治疗措施也并非只有HIE时才适用 对其他原因导致的围生期脑损伤同样适用 1 1维持适当的通气和氧合 维持正常的氧分压和二氧化碳分压 避免低氧血症 高氧血症 高碳酸血症和低碳酸血症的发生 1 2维持适当的脑血流灌注 避免血压剧烈波动 HIE存在压力被动性脑血循环 应维持正常动脉血压值 避免发生体循环低血压 加重缺血 高血压 导致脑出血的风险 和血液高凝状态 1 3维持适当的血糖水平 低血糖和高血糖对HIE是无益的 尤其是急性期低血糖 血糖维持在4 2 5 6mmol L 避免低血糖加重脑损伤 避免高血糖 因其高渗透作用可能导致脑出血和血乳酸堆积等不良结局 1 4适量限制入液量 预防脑水肿 不建议常规使用甘露醇预防脑水肿 不建议使用激素减轻脑水肿 1 5苯巴比妥作为控制惊厥一线用药 不建议苯巴比妥作为足月儿HIE惊厥发生的预防用 2亚低温 已成为常规治疗方法适合人群 患儿大于35周 生后6小时内延长治疗时间窗 6 24小时 目标 使核心温度达到33 35 C 持续72小时 近期疗效肯定 远期疗效不明显 需继续研究 要求生后6小时内开始应用 需特殊降温装置 全过程需有专人护理 推广应用受到限制 亚低温治疗需待解决的问题 HIE病因复杂 不是亚低温都能解决 对脑病严重程度的评估尚无统一标准 脑病用亚低温治疗危险性与疗效比值尚未确定 哪种低温程度和治疗时期可获最大保护作用和最小副作用 头部和全身亚低温亚低温开始时间怎样复温速度最佳亚低温对药代动力学中清除率和疗效的影响鼓励较长时期 18个月 完整的 连续的随访 72hr 出院时 24月 学龄期 全球性HIE治疗的研究 3 高压氧 可减轻脑水钟 恢复神经细胞功能近期疗效明显 远期疗效不清楚安全性受到限制 新生儿期后较安全尚未发现明显副作用需继续做多中心治疗研究 1980年代研制成婴儿透明氧舱 已生产3000余台80 90年代广泛应用 大多认为近期疗效明显受英美文献影响 反对声音很大 但并无确切根据 1963年美儿科学会禁止HBO用于新生儿 长沙湘雅医院 高压氧治疗HIE研究中心 4 神经保护药 可阻断神经细胞凋亡 均在动物实验上证明其疗效机理 对重度HIE脑细胞已产生坏死无效 多用于新生期后继续治疗 无循证医学证据 无论哪种护脑药 均有类似疗效 可能导致预后不良的因素重度窒息经抢救20min以上 才有自主呼吸重度HIE 深度昏迷 肢体呈松软状态并有脑干症状 中枢性呼衰和眼球症状 同时合并多脏器损害频繁惊厥发作 药物不能控制 合并高热生后3 4周复查CT 可见脑软化灶 脑萎缩 脑室扩大 基底节病变 瑞士苏黎世大学儿童医院2013年报道57名HIE患儿随访至平均年龄11 2岁 无明显脑瘫和智力障碍 青少年时期检查 智商 IQ 较正常儿低 p 0 05 0 01 IQ 85的比例较正常儿高 p 0 05 精细动作 大动作和语言能力较正常儿低 建议 对HIE患儿应长期随访 及早发现精神运动发育损伤 及时给与合适治疗 JPediatr 2013 Aug 163 2 454 9 及早治疗 生后6 8小时内 生后72小时内认真做好支持疗法和对症处理 有条件生后6小时可做亚低温治疗 可用神经保护药 氧自由基清除剂和 或高压氧治疗 病情允许 2 3周开始康复治疗 重度和部分中度患儿治疗需延续至新生儿期以后 尤其重视康复治疗 谢谢