由2008ADA EASD2型糖尿病治疗共识引发的对治疗方案的思考 2008EASD ADA共识 2型糖尿病高血糖控制指南 诊断 生活方式改变和二甲双胍 HbA1c 7 否 是a 基础胰岛素疗效最佳 磺脲类比较经济 格列酮类b HbA1c 7 HbA1c 7 HbA1c 7 否 是a 否 是a 否 是a 格列酮类d 强化胰岛素c 基础胰岛素c 磺脲类d HbA1c 7 HbA1c 7 否 是a 否 是a 胰岛素强化治疗 二甲双胍 格列酮类 a A1C达标 7 前应每3个月检测一次A1C水平 以后每6个月检测一次A1C水平 b 与增加体液潴留 充血性心力衰竭和骨折的风险有关 罗格列酮可能与增加心梗风险有关 吡格列酮可能与此无关 c详见胰岛素治疗的启动及调整法则 d 尽管3种口服药都能被使用 但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗 基础 强化胰岛素c Diabetologia 2008 51 8 11 明确的风险提示 2008ADA EASD共识 注释 2型糖尿病患者的代谢管理方案 每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平 直到A1c 7 然后至少每6个月检测一次 A1C 7 时干预方式应该改变 a 除了格列本脲 优降糖 和氯磺丙脲以外的磺脲类药物 b 关于安全性方面缺乏足够的临床资料 DiabetesCare2008 31 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A M P M 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 U mL 血糖 mg dL 时间 健康人胰岛素和血糖曲线 Type2DMInsulinTherapy Basal insulin Initiation Thepredominantabnormality isaraised basal plasma glucose thelogicalinitialtherapyshouldbetolowerthebasalplasmaglucosetonormal basalinsulinsupplementcanbeprovided bysingle dailyinjectionofaverylong actinginsulin HolmanandTurner1972 最主要的异常是 基础血糖升高 合理的初始治疗应该是把基础血糖降低 基础胰岛素应该是每天一次注射 作用时间长的胰岛素 人类对于基础胰岛素的渴望由来已久 时间 h 400 300 200 100 0 6 6 10 14 18 22 2 血浆葡萄糖 mg dL 2型糖尿病患者 未治疗 正常 进餐 进餐 进餐 20 15 10 5 0 血浆葡萄糖 mmol L 空腹血糖升高 餐后血糖 水涨船高 AdaptedfromPolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2型糖尿病患者 来得时治疗后 来得时 治疗后空腹血糖下降 餐后血糖 水落船低 07版 中国2型糖尿病防治指南 指南明确了 理想的基础胰岛素 特性 来得时为最符合指南推荐的基础胰岛素 a 持续作用24小时b 平稳无峰c 低血糖发生率显著低 NPH 预混胰岛素 甘精胰岛素 选择理想的基础胰岛素 甘精胰岛素是目前使空腹血糖 安全达标 最好的胰岛素 时间 小时 4 03 02 01 00 04812162024 mg kg min NPH 胰岛素皮下注射 LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 平稳无峰 作用24小时 稳定控制血糖 甘精胰岛素 Treat to Target n 765 多中心 随机对照 1 2OAD控制不佳的T2DM 未曾用胰岛素 A1c在7 5 10 随机加上睡前注射来得时或NPH 治疗24周 甘精胰岛素vs NPH RiddleMC etal DiabetesCare 2003Nov 26 11 3080 6 NPH 预混胰岛素 甘精胰岛素 如何选择基础胰岛素 0 20 40 60 6 10 14 18 22 2 6hrs 38U 10U 胰岛素浓度 mU L 预混胰岛素 餐前低血糖 夜间低血糖 预混胰岛素比例固定 顾此失彼 NPH 预混胰岛素 甘精胰岛素 如何选择基础胰岛素 0 20 40 60 胰岛素浓度 mU L 餐时胰岛素 甘精胰岛素 早餐 晚餐 午餐 睡前 基础 餐时 个体化治疗 Adaptedfrom 1 LeahyJL In LeahyJL CefaluWT eds InsulinTherapy NewYork NY MarcelDekker Inc 2002 2 BolliGBetal Diabetologia 1999 42 1151 1167 甘精胰岛素 唯一理想的基础胰岛素 基础胰岛素为核心的治疗 2008共识推荐首先达到空腹血糖正常化目标 1234 DiabetesMetabResRev2007 23 257 264 来得时 OAD 来得时 1R 来得时 2R 来得时 3R OAD单用或联合治疗 基础胰岛素一天一次 优化 基础 1针速效 餐后血糖波动最大的1餐前 饮食和运动 HbAIC未控制 时间 基础 2针速效 餐后血糖波动最大的2餐前 基础 3针速效 HbAIC未控制 FBG达标 基础胰岛素是2型糖尿病治疗的基石 1 2 3 4 1 2 3 4 DiabetesMetabResRev2007 23 257 264 门诊病房 预混胰岛素控制不佳 治疗策略探讨 基础胰岛素起始治疗方案 是真正实现 平稳降糖 个体化治疗的前提和基础是控制好基础血糖 改善全天血糖谱 实现A1c 7 0 的基础和根本一级国际指南 共性 2008ADA EASD共识指出以基础胰岛素作为核心治疗方案二级中国2007版指南 个性 一般情况下 基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药 GersteinHC etal DiabetMed 2006 23 7 736 742 入组对象 2型糖尿病患者 HbA1c7 5 11 0 2种口服降糖药治疗随机分组 一组 n 206 加用来得时 一组 n 199 增加口服药剂量 来得时 OAD组 优化OAD组 44 61 27 P 0 002 连续2次A1C 7 的患者百分比 INSIGHT研究 T 24周 48 5 42 2 P NS 不增加低血糖事件 患者百分比 来得时 OAD组 优化OAD组 N 209 N 199 N 209 N 199 OAD控制不佳 加用基础胰岛素后 更多A1C达标 更少低血糖 空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的先决条件 水落船低 口服药 1针来得时治疗未达标 下一步治疗方案 在基础胰岛素治疗基础上可给予餐时胰岛素治疗 ELEONOR研究 ELEONOR 研究设计 24周 240名2型糖尿病患者 8 16wksOptimization 确定餐后血糖高峰 ScientificCommittee S DelPrato A Nicolucci G VespasianiCoordinatingInvestigator S DelPrato 二甲双胍最大治疗剂量 ELEONOR 研究结果 组1 n 91 开始甘精胰岛素开始谷赖胰岛素终点8 8 1 0 7 8 0 9 7 1 0 7 1 7 组2 n 109 开始甘精胰岛素开始谷赖胰岛素终点8 9 0 9 7 8 0 9 7 0 0 7 1 9 HbA1C降低 ScientificCommittee S DelPrato A Nicolucci G VespasianiCoordinatingInvestigator S DelPrato 明显改善血糖控制和HbA1C达标 组1组2 DelPratoSetal EASD2008 9 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 0 12 36 周 HbA1C ADA EASD控制目标 20 40 60 80 100 达到HbA1C 7 0的患者例数 51 55 0 p NS 来得时 OHAs 来得时 1次Apidra OHAs 4名患者出现了5次严重的低血糖 组1 组2 ELEONOR 研究结果 有效改善HbA1C 低血糖事件更少 ELEONOR 结论 注射一次Apidra 可明显改善HbA1C半数以上研究对象实现HbA1C 7 严重低血糖发生率很低胰岛素给药方案更灵活 DelPratoetal EASD2008 AbstractA 08 2874 EASD FirststudysupportingBasalPlusapproach OPALstudy 人口基线资料 Per protocolanalysisset N 316 dataarepresentedasmean SD exceptgender 分层 筛选期1 3周 主餐 晚餐 午餐 早餐 入组前筛选1 2周 甘精胰岛素 OAD入组标准T2DMHbA1c 6 5 9 入组前已使用来得时 OADs3个月以上FBG 120mg dL 调整目标值 2h餐后血糖 135mg dLFBG 100mg dL 治疗期24周 随访1周 主餐组甘精胰岛素 OAD 一天一次谷赖胰岛素 早餐组甘精胰岛素 OAD 一天一次谷赖胰岛素 随机 2h pp 2 hour餐后BGFBG 空腹血糖 OAD 口服降糖药 OPAL研究设计 Insulincongress2007 LMetal Diabetes2007 56 Suppl 1 1 A896193 OR 有效降低HbA1c到 7 Calculatedfortheper protocolanalysisset N 316 在早餐 在主餐 1针餐时速效胰岛素 都能有效降低HbA1c 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 早餐组 主餐组 较基线HbA1c变化 0 048 0 31 0 36 AdjustedmeanscalculatedusingANCOVAwithstratumandtreatmentgroupasfixedeffectsandHbA1cbaselinevaluesascovariate equivalencewasestablishedifthe95 confidencelimitswerebetweentheinterval 0 4 0 4 Calculatedfortheper protocolanalysisset N 316 95 confidencelimits 0 115 0 211 p 0 0001forequivalence ANCOVA 治疗终点 主餐组有1 3患者达到了HbA1c 6 5 27 8 33 8 HbA1c 6 5 的患者比例 p 0 21 Calculatedfortheper protocolanalysisset N 316 N 45 N 52 早餐组 主餐组 不同基线水平的HbA1c终点达到 6 5 的患者比率 基线HbA1c 6 5 7 0 基线HbA1c 7 0 9 0 早餐 主餐 前注射速效胰岛素的8点血糖谱 Calculatedfortheper protocolanalysisset N 100 dataaremean p 0 05 p 0 0001 早餐后2h 午餐后2h 晚餐后2h 3 00a m 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 100 120 140 160 180 血糖 mg dL 5 6 6 7 7 8 8 9 10 0 11 1 血糖 mmol L 基线 终点 午餐 主餐 前注射速效胰岛素的8点血糖谱 Calculatedfortheper protocolanalysisset N 34 dataaremean p 0 05 p 0 0001 3 00a m 100 120 140 160 180 5 6 6 7 7 8 8 9 10 0 11 1 早餐后2h 午餐后2h 晚餐后2h 早