第2章药物的体内过程和药物代谢动力学 药物的体内过程药物代谢动力学的一些基本概念 药物代谢动力学 药动学 研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变 时量关系 的规律 药物的体内过程是机体对药物的处置 disposition 过程 转运 吸收 分布 排泄 转化 代谢 转运和转化的动力学 速率 规律以数学公式和图表示之 体内 血浆内 细胞内 药物在体内 作用部位或血浆中 形成和维持有效浓度与其作用密切相关 药动学是制订给药方案的依据 游离型药物 体循环 结合型药物 代谢物 生物转化 代谢 吸收 排泄 结合游离 作用部位 受体 组织库结合 游离结合 达到并维持一定浓度时刻在变化 图2 1药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化 分布 第1节药物的跨膜转运 药物通过细胞膜的方式是否消耗能量 主动转运和被动转运是否需要载体 载体转运和非载体转运通过细胞膜的方式 滤过 水溶性扩散简单扩散 脂溶性扩散载体转运 易化扩散主动转运 被动转运 药物在体内转运的基本屏障药物通过的方式和影响因素相似 药物在体内通过各种生物膜的运动 称药物的跨膜转运或药物的转运 吸收 分布和排泄 图2 2药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收 分布和排泄 细胞外 细胞膜 细胞内 通过脂质扩散 通过水性信道 通过载体转运 图2 3药物通过细胞膜的方式 一 被动转运 passivetransport 依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的 通过脂质或孔道的扩散性转运 又称下山转运或顺梯度转运特点 不消耗能量 无饱和性 无竞争性抑制 当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运被动转运包括滤过 简单扩散 易化扩散等被动转运是大多数药物的转运方式 一 滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道 aqueouschannel 由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过 filtration 大多数细胞 如结膜 肠道 泌尿道等上皮细胞膜 的水性信道很小 小分子 MW20 30KD 可滤过 但垂体 松果体 正中隆起 极后区 脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙 一 被动转运 一 滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道 aqueouschannel 由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过 filtration 大多数细胞 如结膜 肠道 泌尿道等上皮细胞膜 的水性信道很小 小分子 MW20 30KD 可滤过 但垂体 松果体 正中隆起 极后区 脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙 二 简单扩散非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层 顺浓度差通过细胞膜称简单扩散 simplediffusion 又称被动扩散 passivediffusion 绝大多数药物藉此通过生物膜膜两侧药物浓度差药物脂溶性分子量解离度在具备脂溶性的同时 仍需具有一定的水溶性 通过速度 通过程度 绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物分子状态 非解离型 药物疏水而亲脂 易通过细胞膜离子状态药物极性高 不易通过细胞膜的脂质层 这种现象称为离子障 iontrapping KaKaHAH A BH H B10pH pKa 10pKa pH 当pH pKa时 当pH pKa时 HA A B BH pKa是弱酸性或弱碱性药物在50 解离时的溶液的pH值 各药有其特有的 固定的pKa pKa与药物属于弱酸性或弱碱性无关 当pH与pKa的差异以数学值增减时 解离型与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值变化 3 2 10123低pHpH pKa高pH 碱性 B 酸性 HA 80 50 20 分子型药物浓度 图2 4体液pH对弱酸性或弱碱性药物解离的影响 图2 5常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值 弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要胃液pH变化范围1 5 7 尿液为5 5 8 对脂溶性适中的药物有重要临床意义如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍大多数碱性药物为含氮化合物季铵带电荷 碱性强 不能通过脂质膜 载体转运跨膜蛋白 细胞膜上的一种特殊结构 在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后 发生构型改变 在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出 这种转运方式称为载体转运 carrier mediatedtransport 易化扩散和主动转运虽皆属之 但有不耗能与耗能之别 载体转运特点 选择性 饱和性 竞争性 竞争性抑制两种方式 主动转运 易化扩散部位 肾小管 胆道 血脑屏障 胃肠道P 蛋白是一重要的主动转运载体 三 易化扩散是药物以载体但毋需能量的跨膜运动 可加快药物的转运速率特点 需要载体 不消耗能量 不能逆电化学梯度如VitB12经胃肠道吸收 葡萄糖进入红细胞 甲氨蝶呤进入白细胞 二 主动转运 activetransport 以载体及需要能量的跨膜运动 可从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运 又称上山转运或逆梯度转运特点 特异性 饱和性 竞争性抑制 需要载体 消耗能量 ATP水解 其它离子如Na 的电化学梯度 不依赖于膜两侧的浓度差 可逆电化学梯度 可使药物聚集于某一组织或器官代谢物质和神经递质的转运神经元细胞 脉络丛 肾小管细胞 肝细胞 三 膜动转运 cytosis 大分子物质的转运伴有膜的运动 称膜动转运胞饮 pinocytosis 又称吞饮或入胞 某些液态蛋白质或大分子物质 可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内 如脑垂体后叶粉剂可经鼻粘膜给药吸收胞吐 exocytosis 又称胞裂外排或出胞 某些液态大分子物质可从细胞内转运至胞外 如腺体的分泌及递质的释放 影响药物通过细胞膜的因素药物的理化性质如分子量 脂溶性 极性 解离度体液的pH相对于pKa的变化跨膜转运的速度符合Fick定律 通透量 C1 C2 面积 通透系数 厚度 单位时间分子数 膜两侧药物浓度差 可利用的膜面积 药物分子的通透系数 药物分子的脂溶度 和细胞膜的厚度影响通透率血流量丰富 流速快时则膜两侧的药物浓度差增大 跨膜速率提高 扩血管药物吸收快 缩血管药物吸收慢 第2节药物的体内过程 药物自进入机体至离开机体 经历4个过程 吸收 absorption 分布 distribution ADME系统 过程 代谢 metabolism 排泄 excretion 在体内 效应部位 形成和维持血药浓度药物作用开始快慢 作用强弱 持效久暂 一 吸收药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收药物只有经吸收后才能发挥全身作用皮肤 粘膜局部用药 肠腔内发挥作用的药物无需吸收 但仍可能被吸收静脉注射不存在吸收理化性质 给药途径决定吸收速度 作用快慢 和程度 作用强弱 多数药物的吸收过程属被动转运 给药途径 口服 peros po 舌下 sublingual 直肠 rectal 吸入 inhalation 皮肤 transdermal 肌内注射 inramuscular im 皮下注射 subcutaneous sc 静脉注射 intravenous iv 等吸收快慢的顺序 吸入 舌下 直肠 肌内注射 皮下注射 口服 皮肤吸收程度 吸入 舌下 直肠 im sc较完全 口服次之 完整的皮肤不易通过多数药物 一 口服最常用给药方便 多数药物能充分吸收 简单扩散 通过胃肠粘膜毛细血管吸收 弱酸性药物虽可在胃中吸收 大部分仍在肠中吸收影响因素 饮水量 空腹与否 胃肠蠕动度 pH 内容物的理化性质 酸 酶 肠道菌群 药物颗粒大小首过 关 消除 firstpasselimination 也称首过 关 代谢 firstpassmetabolism 或首过 关 效应 firstpasseffect 指药物制剂口服后首次经门静脉系统到达全身循环前 经受肝脏 肠壁细胞代谢灭活 或由胆汁排泄过多 使进入全身血循环内的有效药物量减少 这种作用称为首过 关 消除胃肠道外给药 在首次达到作用部位或靶器官之前 如部分药物在肺内排泄或代谢 也是一种首过 关 消除首过 关 消除多 则生物利用度低 加大用量时应注意其代谢物的毒性和消除过程 图2 6口服 舌下 直肠 吸入用药后与首关效应的关系 二 吸入肺泡表面积大 与血液只隔肺泡上皮和毛细血管内皮 血流量大 药物只要能到达肺泡 吸收极其迅速气态麻醉药 治疗性气体可吸入给药 容易气化的药物可雾化吸入 难溶的色甘酸钠可制成5 m的极微细粉末吸入以气雾剂解除支气管痉挛则属局部用药 三 舌下给药由血流丰富的颊粘膜吸收 直接进入全身循环 避免口服后的首过消除 比口服小得多的剂量即有效如硝酸甘油应舌下给药而不能口服 四 局部用药皮肤 眼 鼻 咽喉 阴道 直肠等部位用药以产生局部作用但多数直肠给药是为了产生吸收作用硝酸甘油软膏等经皮肤给药以维持较长时间的血药浓度 属全身给药 五 注射给药静脉注射直接入血 作用迅速 以很高的浓度 极快的速度到达靶器官 也最危险药物水溶液肌内注射 通过毛细血管内皮细胞膜脂质层 简单扩散 和上皮细胞间隙 滤过 进入血内 吸收快而完全 油溶药物肌内注射可减慢吸收而起存储作用 以较高血药浓度维持较长时间皮下注射吸收途径同肌内注射 但吸收较慢 刺激性药物可引起剧痛动脉内和鞘内注射为特殊给药途径 以在特定的靶器官产生较高的药物浓度 二 分布药物从血液向组织 细胞间液和细胞内液转运的过程称分布 distribution 大部分药物的分布属于被动转运影响因素 药物与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力毛细血管通透性 器官和组织的血流量药物的脂溶性 pKa 局部pH转运载体的数量和功能状态特殊组织膜的屏障作用 一 血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白结合形成结合型药物 bounddrug 与游离型药物 freedrug 同时存在于血液中 并以一定百分数的结合率达到平衡弱酸性药物主要与白蛋白结合 弱碱性药物与白蛋白 脂蛋白 球蛋白及 1酸性糖蛋白结合药物和血浆蛋白的结合符合 DP PT D KD D 血浆蛋白结合率的决定因素 游离型药物浓度 血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力 解离常数KD值 特点与意义药物与血浆蛋白的结合是疏松的 可逆的 结合型药物与游离型药物处于动态平衡结合型药物不能跨膜转运 暂时贮存于血液中 不呈现药理活性 不易穿透毛细血管壁 不能通过血脑屏障 不被代谢灭活 不经肾排泄只有游离型药物能跨膜转运并发挥药理活性特异性低 在同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物 可发生竞争性置换 使游离型药物浓度剧增 如保泰松与华发林血浆蛋白结合率高的药物在结合部位达到饱和后 如稍增药量 可使血浆游离药物大增血浆蛋白含量过低或变质 可增加游离药物 二 器官血流量组织器官的血流量和膜的通透性决定药物的分布速度血流丰富的器官 肝 肾 肺 脑等 药物分布较快 尤其是在早期 随后还可再分布如静脉注射麻醉药硫喷妥钠 首先分布到血流量大的脑组织发挥作用 随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移 使病人迅速苏醒 这种现象称为药物在体内的再分布 redistribution 三 组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力 使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度 使药物的分布具有一定的选择性碘集中在甲状腺 钙沉积于骨骼 肝内氯喹浓度高 庆大霉素与角质蛋白亲和力强药物在体内的一种贮存方式 如脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库 如硫喷妥钠不可逆结合则引起毒性反应 如四环素引起小儿生长抑制 牙齿变黄或畸形 四 体液的pH pH7 0 pH7 4 细胞外 弱酸性药物解离增多 细胞外液浓度高于细胞内液 升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运 降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移弱碱性药物则相反 如巴比妥类中毒时以碳酸氢钠碱化血液和尿液 五 体内屏障1 血脑屏障 blood brainbarrier 是血液与脑细胞 血液与脑脊液 脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连 内皮细胞之间无间隙 毛细血管外表面为星形胶质细胞包围只有脂溶性高的药物才可以简单扩散的方式通过血脑屏障新生儿血脑屏障发育未全 易受药物影响血脑屏障的通透性可改变 脑膜炎时