卵巢功能减退性不孕 复旦大学附属妇产科医院朱铭伟2010 12 08深圳 TeVeldeER DorlandM BroekmansFJ AgeatmenopauseasamarkerofReproductiveageing Maturitas1998 30 119 25 1 绝经年龄2 出现不规则月经3 生育能力丧失4 生育能力开始降低 个体妇女年龄与生殖功能的关系 Bavaria 1757 1849NorthAlgeria 1969RuralChina 1930Bangladesh 1971 1975 O ConnorKetal Decliningfecundityandovarianageinginnaturalfertilitypopulations Maturitas1998 30 127 136 生育能力降低 丧失 TempletonAetal Factorsthataffectoutcomeofin vitrofertilizationtreatment Lancet1996 348 1402 1406 ART的效率与年龄的关系 ShwarzDandMaauxM 1982 Femalefecundityasafunctionofage resultsofartificialinseminationin2193nulliparouswomenwithazoospermichusbands NEnlgJMed 306 404 406 IVF ET成功率与年龄的关系 Riskofspontaneousabortion Maternalageatconception AndersenNAMetal Maternalageandfetalloss populationbasedregisterLinkagestudy BrMedJ 24 1708 12 自发性流产与年龄关系 Maternalageatconception Riskofstillbirth AndersenNAMetal Maternalageandfetalloss populationbasedregisterLinkagestudy BrMedJ 24 1708 12 死胎风险与年龄关系 13years 卵母细胞数量与年龄关系 卵母细胞数量与年龄关系 折棍效应 后天因素 先天因素 卵泡闭锁速率取决于剩余卵泡池的大小剩余卵泡池在达到临界值时卵泡闭锁速率显著加快 卵泡质量同步降低FaddyMJ GosdenRG GougeonA RichardsonSJ NelsonJF 1992 Accelerateddisappearanceofovarianfolliclesinmidlife implicationsforforecastingMenopause HumReprod7 1342 1346 折棍效应的意义 stepreductionsoffolliclenumbers FaddyMJ Follicledynamicsduringovarianageing MolCellEndocrinol2000163 43 48 免疫因素 感染因素 医源性因素 环境因素 卵泡池达到临界值后 卵泡的质 量同步下降速度显著快速增加 什么是 卵巢储备功能 a b FaddyMJ GosdenRG GougeonA RichardsonSJ NelsonJF 1992 Accelerateddisappearanceofovarianfolliclesinmidlife implicationsforforecastingMenopause HumReprod7 1342 1346 25 000 1000 卵巢储备能力定义及评估 卵巢内存留卵泡的数量和质量 反映女性的生育能力卵巢储备 卵细胞数量 b X细胞质量 a 卵巢储备实验 FSH水平 卵细胞数量 b 生育力 卵细胞质量 年龄 a TonerJ 2003 Fertil Steril79 401 And 卵巢产生卵子能力减弱 卵泡细胞质量下降 导致生育能力下降卵巢储备能力提前或快速下降常常是卵巢早衰的过渡期或隐匿性卵巢早衰 什么是 卵巢储备功能下降 卵巢功能减退的临床特点 长期潜伏性出现闭经或月经紊乱前 没有任何临床症状相对高发生率 约占育龄妇女的10 有规则月经周期时 需要主动筛选才能发现需要在普通人群中进行卵巢功能的监测 卵巢早衰 的流行病学 一般人群中患病率为1 3 闭经者中占2 10 对生殖周期间隔固定的人群进行评估 约10 的无症状女性存在 卵巢早衰 的风险 NikolaouD Lavery Setal 卵巢对高度刺激的极弱反应与卵巢早率之间有无联系 HumReprod2002 17 4 1106 11EJ denTonkelaarI teVeldeERetal 体外受精时取得卵母细胞较少预示绝经早期的来临 FertilSteril2002 77 5 978 85LawsonR El ToukhyTetal 诱导排卵时的反应降低比基础FSH水平降低更能预示绝经早期的来临 生命表分析 HumReprod2003 18 3 527 33 定义 国内外仍未统一 早 在青春期之后或原发性闭经 40岁之前衰 非生理性的月经停止 伴有潮热 原发或继发不孕 全身和生殖器萎缩 和 或伴有FSH升高和E下降我们对卵巢早衰的理解到何种程度 目前认为卵巢早衰是一种多病因所致的卵巢功能提前衰竭不再是不可逆的病理过程 而是卵巢可以保留一定的残存功能AlzubaidiNahrainH ChapinHeatherL VanderhoofVeienH etal Meetingtheneedsofyoungwomenwithsecondaryamenorrheaandspontaneousprematureovarianfailure ObstetGynecol 2002 99 5 720 725 什么是 卵巢早衰 Prematureovarianfailure POF 卵巢早衰与卵巢不敏感综合征的关系 卵巢早衰 卵巢抵抗综合征 无卵泡型经典的卵巢早衰占高促性腺激素性闭经的80 90 合并有生殖器萎缩预后 疗效差 有卵泡型特发卵巢早衰或卵巢早衰早期阶段占高促性腺激素性闭经的10 20 不存在明显的生殖器萎缩预后 疗效优于POF POF病因学研究 胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内生殖细胞过少卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子 而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂后过早退化 就会引起以遗传学因素为主的卵巢早衰 原始卵泡储备过少 原因比较多样化 卵泡闭锁或耗竭过快 病因 和 或 大部分卵巢早衰患者病因仍不明而称为原发性卵巢早衰 POF病因学研究 19 X染色体数目畸变 遗传 X染色体 FSH LH受体 抑制素基因其他常染色体 常染色体 X染色体的畸变 关键区域的部分缺失 倒位及易位 X染色体与12号染色体之间的平衡易位 X染色体基因突变POF 1位点 POF 2 血管紧张素2型受体等 家族遗传 存在家族遗传因素女性发病率为4 31 高于正常人群发病率的1 20 淋巴细胞性卵巢炎 免疫约20 卵巢 Addison病和 或肾上腺自身免疫病 其中约60 患者体内存在抗自身类固醇生成细胞抗体 肾上腺 抗卵巢抗体及抗透明带抗体 抗内分泌器官自身抗体抗胰岛细胞抗体 抗胆碱能受体抗体 促性腺激素受体抗体 甲状腺 抗甲状腺抗体 ATAB 阳性 伴有甲状腺疾病 Hashimoto甲状腺炎和Grave病 POF病因学研究 21 酶缺乏或缺陷 高半乳糖血症 半乳糖血症67 半乳糖血症患者可以发展为卵巢早衰 可用D 半乳糖建立卵巢早衰动物模型 17 羟化酶等异常 雌激素合成障碍 POF病因学研究 22 水痘病毒 感染 病毒 严重的盆腔结核 淋菌性和化脓性盆腔炎 细菌 巨细胞病毒 流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎 POF病因学研究 23 化疗 后果与化疗的剂量 品种 尤其是烷化剂 接受放化疗者的年龄密切相关 医源性 药物 卵巢手术 子宫切除术 子宫动脉栓塞术 妇科手术 中药 长期服用治疗SLE的药物如雷公藤类 放疗 损害程度与剂量及与接受放疗时年龄有关 POF病因学研究 24 环境 环境污染等 吸烟 POF病因学研究 如何在卵巢功能减退 但没有出现相应的症状时发现患者 仔细观察主动筛查 月经周期不规则不明原因的不孕 不明原因的RSA胎儿和胎儿染色体畸形卵巢对FSH刺激的反应相对降低本人或家族的双卵双胎的高发生率超声观察到窦状卵泡数量的减少 总卵泡数 5个 绝经较早的家族史化疗史放疗史严重的盆腔感染盆腔手术 涉及卵巢 过度吸烟严重的子宫内膜异位症 HIV感染自身免疫性疾病基础期FSH和雌二醇升高 卵巢早衰的高风险因素 卵巢储备监测流程及分类 27 病史 体检 实验室检查 区分部位了解卵巢及卵泡情况了解残存卵巢功能 基础激素标志物 FSH E2 inhibin AMH 生物物理实验 Ovarianvolume AFC Dopplers 动力学实验 GnRHa刺激实验 GRHatest CCstimulationtest 28 临床使用频率 最常用 最敏感 最易忽视 LH峰提前出现以及随之而来的孕激素水平的轻度上升与卵巢储备功能下降有关 卵巢储备功能的检测 静态 基础FSH水平 正常的标准 10mIU ml FSH LH比值 FSH LH 3 6提示卵巢储备功能下降 雌激素水平 基础E2 80pg ml 黄体期孕激素水平下降时提示卵巢储备功能降低 AMH水平 FertilSertil 1996 65 588 593 0 8 2ng ml提示卵巢储备功能降低 波动最大 30 卵巢储备功能的检测 动态 判断为卵巢储备功能下降 FSH及HMG刺激试验 31 超声形态检查 卵巢功能减退 窦卵泡数量与卵泡池关系 原始卵泡计数 通过盆腔超声扫描进行窦卵泡计数 SchefferGSetal 经阴道超声计数窦卵泡数量与具有自然生育能力妇女的年龄相关 FertilSteril1999 72 845 51 33 细胞因子 基础INH水平 比基础FSH更早卵巢储备功能的直接指标 GnSAF 反应异常组性腺激素峰衰减因子峰出现推迟 卵泡液细胞因子 IGF 1及IGFBP 1在卵巢储备功能下降组显著的减低 基础INH水平 已在国外有被AMH取代的趋势 在国内 出师未捷身先死 性腺激素峰衰减因子 GnSAF 在正常组GnSAF峰出现在给予GnRHa之后的第7d 而反应异常组出现在给予hCG日 卵泡液中的细胞因子 IGF 1及IGFBP 1在卵巢储备功能下降组显著的减低 卵巢储备功能减退的病因学检测 自身免疫 抗卵巢抗体 AoA 卵巢早衰患者AoA阳性率可达18 70 抗透明带抗体 AzpA 可直接使卵巢损伤 卵泡过度闭锁 不断产生Zp抗原 使免疫系统持续保持自身免疫刺激 导致卵巢储备功能下降或衰竭促性腺激素 Gn 受体抗体 仅见于不足8 的卵巢早衰患者 类固醇细胞抗体 SCA 在肾上腺功能不全但卵巢功能正常患者中 约40 SCA阳性患者将在10 15年内发展为卵巢衰竭 因此 SCA有可能预测卵巢衰竭的进展 推荐使用的临床卵巢功能筛选三联指标 抗苗勒氏激素 AMH或MIS 水平 以2ng ml为界 基础FSH水平窦卵泡的数量 有关POF生理学基础的认识 卵泡的衰老包括生殖细胞 卵子和体细胞 颗粒细胞的衰老 环境 主要由于内环境老化 导致卵子质量下降 并非卵母细胞老化 颗粒细胞生理功能可反映卵巢的衰老程度不再是不可逆的病理过程 而是卵巢可以保留一定的残存功能AlzubaidiNahrainH ChapinHeatherL VanderhoofVeienH etal Meetingtheneedsofyoungwomenwithsecondaryamenorrheaandspontaneousprematureovarianfailure ObstetGynecol 2002 9