药品注册现场核查管理规定及其相关问题 药品注册处陈泳宏2009年11月 1 主要内容 起草背景指导思想设定核心章节主线责任分工工作流程实施过程中有关问题 2 起草背景 作为2007年修订的新 药品注册管理办法 相配套的规范性文件 国家食品药品监督管理局 SFDA 于2008年6月3日发布实施了 药品注册现场核查管理规定 国食药监注 2008 255号 下称 规定 其目的是为进一步规范药品研制秩序 强化药品注册现场核查 保证核查工作质量 3 指导思想 一 贯彻落实 药品注册管理办法 有关药品注册研制现场核查和生产现场检查的要求尽可能做到内容合法化 保持一致性过程程序化 保证可操作性标准统一化 保证核查质量分工合理化 提高行政效率 4 指导思想 二 围绕现场核查核心任务 设定核查工作目标确证真实性 实地确证药品研制 生产情况以及原始记录的真实性 确认申报资料的 三性 真实性 准确性 完整性 确证工艺符合性 实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合 5 设定核心章节主线 一 规定 共分7章59条 含5个附件 明确各环节现场核查执行主体工作流程核查要点判定原则核查结果文书 表格格式 6 设定核心章节主线 二 规定 按研制和生产阶段分类临床前研究现场核查临床试验现场核查申报生产研制现场核查生产现场检查 上市前样品批量生产 对每一阶段的执行主体 程序 资料和样品的交接作出详细规定 保证核查工作的可操作性 7 设定核心章节主线 三 规定 按原因分类常规核查有因核查 规定 设立了药品注册现场核查要点及判定原则 从药学 药理毒理 临床试验及批量生产过程等多方面列举了相应的核查项目 提示现场核查的重点环节和关键要素 确保核查标准统一化 同时 将仿制药和补充申请的临床试验纳入核查范围 8 职责分工 一 国家局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理负责组织新药 生物制品批准上市前的生产现场检查负责组织进口药品注册现场核查负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查 组织协调和监督管理 三种情形研制现场核查 四种情形生产现场检查 9 职责分工 二 药品认证管理中心负责新药 生物制品批准上市前的生产现场检查 二类药品生产现场检查药品审评中心负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查 可能涉及药品研制现场核查和生产现场检查 10 职责分工 三 省局负责所受理药品注册申请的研制现场核查 负责所受理已上市药品改变剂型 改变给药途径注册申请的生产现场检查 负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查 负责所受理药品生产技术转让 变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查 负责本行政区域内的有因核查 所有受理品种的研制现场核查 四种情形生产现场检查 11 职责分工 四 说明 研制工作跨省进行的药品注册申请 研制现场核查工作由受理该申请的省 自治区 直辖市药品监督管理部门负责 研制现场所在地省 自治区 直辖市药品监督管理部门应当予以协助 12 现场核查分类 新药 报临床和临床后报生产 新药管理 报临床 临床后报生产 直接报生产 仿制 报生产 报生产批临床 补充申请 生产工艺未变更 生产工艺变更 现场核查分类 新药报临床 仅进行研制现场核查 不抽样 依据 药品注册现场核查管理规定 第8条 现场核查分类 新药临床后报生产 进行研制现场核查 抽取研制的连续3批样品 同时进行临床试验核查 含生物等效性 国家局药审中心审评符合规定后由国家局药品认证管理中心进行生产现场检查 同时抽取1批样品 依据 药品注册现场核查管理规定 第6条 10条 13条 15 18条 现场核查分类 新药管理 化5 中7 8 报临床 仅进行研制现场核查 不抽样 依据 药品注册现场核查管理规定 第8条 现场核查分类 新药管理 化5 中7 8 临床后报生产 进行研制现场核查 抽取研制的连续3批样品 同时进行临床试验核查 含生物等效性 国家局药审中心审评符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查 同时抽取1批样品 依据 药品注册现场核查管理规定 第13条 20 23条 现场核查分类 新药管理 化5 中8 直接报生产 仅进行研制现场核查 抽取研制的连续3批样品 国家局药审中心审评完毕符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查 同时抽取1批样品 依据 药品注册现场核查管理规定 第13条 20 23条 现场核查分类 仿制直接报生产 进行研制现场核查和生产现场检查 同时抽取包括生产现场检查批次的连续3批生产规模样品 依据 药品注册现场核查管理规定 第6条 第20 27条 现场核查分类 仿制 口服制剂 批临床后报药审中心 一报两批 口服制剂直接报生产 但国家局会先发进行生物等效性的临床试验批件 临床试验结束后 企业需打报告到注册处申请生物等效性的现场核查 核查结束后随省局药品研制现场核查报告表 生物等效性资料一起报到国家局药审中心 国家局审评符合要求 发生产批件 依据 药品注册现场核查管理规定 第11条 现场核查分类 补充申请 生产工艺未变更 仅进行生产现场检查 同时抽取连续3批样品 如变更生产场地 技术转让等 依据 药品注册现场核查管理规定 第30 32条 现场核查分类 补充申请 变更影响产品质量的生产工艺 国家局药审中心审评完毕符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查 同时抽取连续3批样品 如改变生产工艺或国家局认为可能改变生产工艺的补充申请 依据 药品注册现场核查管理规定 第31 32条 生产现场检查类型 第一种类型 报仿制 生产现场检查申请表5份 省局存档1份 认证中心存档1份 企业存档1份 报国家局2份 生产现场检查类型 第二种类型 已批品种 均需向注册处申请进行现场核查的请示原件1份第一步 生产现场检查 以文号计 生产现场检查申请表3份 省局存档1份 认证中心存档1份 企业存档1份 2份批件及其附件的复印件 省局和认证中心各1份 依据国食药监注 2007 596号文 与省所上市前三批抽样相结合 省局抽生产现场检查批次样品 另外2批样品由省所抽样 药品批准文号的范围为2007年10月1日前受理2007年10月1日后获得文号注册申请过程中未进行生产现场检查的品种 第二步 省局生产现场检查报告 企业主动送到注册处的生产现场检查批次的1份省所检验报告书原件 省局出具同意药品注册生产通知书 企业才能生产销售该品种 生产现场检查类型 第三种类型 补充申请 见附表 均为生产现场检查 生产现场检查申请表原件4份 省局存档1份 认证中心存档1份 企业存档1份 报国家局1份 1 省局直接进行生产现场检查 变更生产场地 技术转让等 2 国家局审评完毕通知省局进行生产现场检查 改生产工艺等 生产现场检查类型 第四种类型 待批品种或其他 依据国食药监注 2007 596号 待批品种指2007年10月1日之后受理但未进行生产现场检查品种 由国家局药品审评中心通知企业 转报省局 或直接通知省局 转报企业 进行生产现场检查 按新药管理的生产现场检查等 实施过程中有关问题 研制部分 对于同时进行多品种研制的单位 查看原始记录 仪器设备的使用记录 其设备与检测仪器在同时间重叠使用的情况 人员同一时间出现在多个品种的试验中 特别是检验人员交叉试验情况 仪器的购入 调试与研制时间有出入 原辅料等购入时间或供货时间与样品试制时间不对应 购入量不满足样品试制的需求 对照研究所用对照药品无来源证明 27 实施过程中有关问题 对照品 标准品无中检所购货发票 工作对照品的制备 标化 赋值及使用管理等不严谨或不规范 研究原始数据格式与所用的仪器设备不匹配 数据不合常理 如装量等小数点的位数 非水滴定空白消耗值 卡氏测定不是每次标化滴定液 28 实施过程中有关问题 药学研究的数据和图谱方面数据及图谱溯源性问题比较突出未提供数据和 或图谱为结果提供支持图谱的规范性不符合要求数据内容和格式不符合要求 29 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第一类同一单位不同品种 或不同单位同一品种 不同品种之间的研究资料的问题 实验数据 照片 图谱相同或有较明确证据的雷同 包括 研究资料中主要试验数据一致 TLC照片特征明显 可以确认相同 研究图谱雷同 如HPLC图谱峰形相似可以重叠并有多数峰或全部峰保留时间相同 等 30 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第二类不同申请人申请原料药的合成工艺路线相同 且经试验摸索确定的工艺条件相同 只是投料量按比例放大 缩小的 不同申请人申请制剂的处方工艺类同 且经试验摸索确定的关键工艺参数完全相同 31 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第三类 同一品种 HPLC GC图谱各峰的保留时间 峰面积 和 或峰高 完全一致 或多个峰中仅个别峰有微小差别 或TLC照片完全一致 存在一图多用的问题 包括 同一时间点不同批号样品 不同时间点相同批号或不同批号样品等 一点说明 即使并非所有的峰保留时间或峰面积一致 但如果试验日期相隔数日乃至数月仍出现较大的一致性 也在实际工作中几乎不可能出现 即使单峰也是如此同时考虑容量因子 图谱类型 保留时间的有效位数 32 某品种退审理由 经审查 本品申报资料存在严重缺陷或雷同现象 如 10号 14号资料中所附的所有图谱都没有详细的试验时间记录 质量标准中规定 有关物质供试液浓度为2 0mf ml 含量测定供试液为0 5mg ml 而14号资料中采用 取含量测定供试液作为有关物质供试液 33 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第四类HPLC色谱图采集时间与运行时间矛盾该项问题主要依据连续试验得到的图谱中的采集时间先于研究资料中方法规定的时间和图谱显示的试验时间进行判定 还包括连续多张HPLC图谱中运行时间与采样时间衔接正好吻合的问题 34 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第五类HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾 或数据表与图中保留时间不一致 35 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第六类不同申报单位或同一申报单位不同批号样品的IR 粉末X线衍射 UV 核磁共振等图谱及相关数据 UV指波长和吸收度 完全一致 36 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第七类HPLC色谱图中各峰保留时间的绝对差值相同或呈规律性变化 不符合色谱行为的基本规律 包括 同一时间点不同批号样品 不同时间点相同批号或不同批号样品等 37 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第八类效价测定中 抑菌圈数据相同 或微生物方法学研究中 试验组的数据相同 包括 不同时间点 不同批号等 38 实施过程中有关问题 数据图谱溯源性问题 第九类图谱信息部分存在明显有悖常理之处如某抗生素原料的资料14中图14 8的采样时间为 28 18 26 如某头孢类粉针的资料14中一张HPLC图谱中数据采集日期为 Jnn05 2005 而其它图谱上日期均为Jun 39 实施过程中有关问题 我省某退审品种 退审理由之一定性研究加速试验中有关物质呈明显下降趋势 长期试验0时两规格各三批样品的有关物质约为1 26 1 29 3至24个月时下降至0 7 1 0 左右 但36个月时又升高到2 0 左右 变化不合常理 同样批号两规格各三批样品的自检报告 报告日期2005 01 31 显示有关物质约为0 79 0 82 而省所检验报告 报告日期2005 10 13 显示有关物质约为2 4 2 5 二者相差较大 由于有关物质检查结果变异较大且未给予合理解释 根据现有数据无法准确判断本品中的杂质情况 也无法对药品质量和稳定性进行评价 40 实施过程中有关问题 未提供数据和 或图谱为结果提供支持既往品种中此种类型常有发生 尤以处方工艺研究中筛选数据和图谱缺失 质量研究和稳定性中有关物质图谱缺失情况为多常见稳定性研究资料中只提供部分时间点的图谱 不能了解有关物质等的变化趋势 无法对于产品稳定性情况做出良好判断 导致评价受限 41 实施过程中有关问题 某品种退审理由 质量研究资料中未提供有关物质检查的方法学验证图谱 TLC照片 无法判断方法的可行性 同时 稳定性研究资料中也未