河北医科大学生物中心 欢迎专家光临学术交流会 双膦酸类 Bps 药物的临床应用 Bps的定义 Bps是无机的焦磷酸盐 PPi 的有机的类似物 是以两个P C键连接在同一碳原子上而形成的以P C P为特征的有机化合物 Bps的分类 根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类 含氮的双膦酸盐 N Bps 帕米膦酸钠 阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 唑来膦酸非含氮的双膦酸盐 NN Bps 依替膦酸钠 氯屈膦酸钠 Bps的合成历史 1865年 第一次由德国化学家合成 1968年 依替膦酸盐合成 1969年 氯屈膦酸盐合成 1978年 帕米膦酸盐合成 焦磷酸盐 OOOROOPOPOOPCPOOOORO BPs和PPi的结构比较 双膦酸盐 Bps的名称演变 二 和 双 的问题disphosphonates二膦酸盐国外1979年以前使用bisphosphonates双膦酸盐国外1979年以后使用90年代以后 国际会议全用此名称国内至今没有统一 双膦酸盐和二膦酸盐混合使用 磷 和 膦 的问题PPi为无机的磷酸化物 故应写成 磷 字Bps为有机的膦酸化物 故应写成 膦 字 而不能写成 磷 字 Bps发展史上的重大转折 侧链中引入氨基侧链中的氮原子至关重要一定范围内的侧链长度侧链中含有环状结构 Bps发展史上的重大转折 R 和R 侧链上各加入一个氯原子 氯屈膦酸钠R 侧链上加入一个氨基 帕米膦酸钠R 侧链碳链延长 含四个碳 再加入一个氨基 阿仑膦酸钠R 侧链上引入含氮原子的吡啶环 利塞膦酸钠R 侧链上引入含两个氮原子的咪唑环 唑来膦酸钠将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐 在奥帕膦酸盐的基础上 在氮原子上引入一个饱和莛链 伊班膦酸钠 OCH3OOPCPOOOHO 依替膦酸盐的结构式 OCIOOPCPOOCIO 氯屈膦酸盐的结构式 O CH2 2OOPCPOOOHO 帕米膦酸盐的结构式 NH2 O CH2 3OOPCPOOOHO 阿仑膦酸盐的结构式 NH2 OCH2OOPCPOOOHO 利塞膦酸盐的结构式 N OCH2OOPCPOOOHO 唑来膦酸盐的结构式 N N O CH2 2OOPCPOOOHO 伊班膦酸盐的结构式 N CH3 CH2 4 CH3 Bps在生物医学方面的发展简史 Bps作用强度比较 ThedataisfromtheAmericanAssociationforCancerResearch Etidronate Clodronate Pamidronate Risedronate Alendronate Ibandronate Zoledronate 1 10 100 1000 10000 50000 100000 Bps的作用 理化作用 与PPi类似抑制磷酸盐的形成减缓磷酸钙的溶解防止钙盐聚集 抑制异位钙化核医学骨骼示踪剂 生物学作用 抑制骨吸收抗肿瘤作用抑制尿路结石和牙石的产生抑制异位钙化 Bps的作用机制 在组织水平的作用机制对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制 表现为骨密度的增高 骨生化指标的下降骨密度增高大约于4 8 骨吸收指标最先下降 2个月达到最低水平 骨形成指标出现稍晚 6个月时达到最低水平 Bps的作用机制 在细胞水平的作用机制Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞作用于破骨细胞 主要是抑制破骨细胞的活性 活化或诱导破骨细胞的凋亡 作用于成骨细胞 主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞 抑制破骨细胞的活性 达到抗骨吸收的作用 Bps的作用机制 在分子水平上的作用机制N Bps抑制蛋白异戊烯化 通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡NN Bps代谢成ATP类似物质及其他 Bps的药代动力学 吸收 口服Bps的吸收主要在胃肠道在动物和人体都非常低 吸收率一般为1 左右分布 吸收后主要沉积于骨骼 不沉积于其他器官半衰期 在血浆期半衰期很短 为1小时在骨内的半衰期很长 最长的可达10年排泄 主要通过肾脏排泄 且肾脏清除率很高 Bps的毒理学 Bps对机体毒性很低 无致畸 致突变和致癌作用 对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现在长骨干骺端成棒状畸形 骨质硬化 对骨骼以外的器官和组织的毒性 最快发生变化的是肾脏 口服N Bps可引起胃肠道炎症性改变 Bps的急性毒性反应是低钙血症 有些Bps 帕米和唑来 可引起ONJ 下颌骨坏死 Bps的临床应用 高钙血症 恶性肿瘤骨转移性疼痛 骨质疏松症 Paget病 异位钙化 成骨不全 高雪氏病 骨性关节炎 骨纤维异常增殖症 原发性高草酸盐血症 骨血管瘤 抑制骨吸收 提高骨密度 抑制骨痛 降低骨折发生风险 BPS治疗骨质疏松的疗效 使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱 髋部和腕部骨折发生风险约50 降低无脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约48 使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约50 使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约41 49 和非脊柱骨折发生率36 使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨折发生风险约65 和非脊柱骨折发生率53 BPS治疗骨质疏松的疗效 防治骨质疏松中国白皮书 主编上海华东医院朱汉民教授指出 BPS是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物 同时也具有抑制异位钙化的作用 在治疗骨质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生 抑制骨痛 BPS溶化骨质增生的作用 中南大学湘雅一医院李康华 雷光华教授在 中国微创与骨科杂志 上发表的 骨质疏松与骨关节炎的相关性研究进展 指出 虽然OP和OA还没有被清楚的阐明 但临床治疗研究表明 对OP治疗有效的药物被认为对OA同样有效 对于OP合并OA的患者 临床医师应选用对两者均有利的方法 例如维生素D和双膦酸盐 BPS溶化骨质增生的作用 各种Bps的具体适应症批复 依替膦酸盐 国外 Paget病 异位钙化 高钙血症 国内 Paget病 异位钙化 高钙血症 骨质疏松症氯屈膦酸盐 国外 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛 国内 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛帕米膦酸盐 国外 Paget病 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛 国内 Paget病 高钙血症阿仑膦酸盐 国外 Paget病 骨质疏松症 国内 绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症利塞膦酸盐 国外 Paget病 骨质疏松症 国内 绝经后骨质疏松症 各种Bps的具体适应症批复 伊班膦酸盐 国外 Paget病 异位钙化 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛 骨质疏松症 国内 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛 骨质疏松症唑来膦酸盐 国外 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛 骨质疏松症 国内 高钙血症 晚期癌症骨转移疼痛注 伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应症最广的一类药物 各种Bps的副作用 依替膦酸盐 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 食管炎 消化性溃疡 抑制骨矿化 导致骨软化症 易于出现病理性骨折 血磷明显增高 味觉一过性丧失氯屈膦酸盐 口服剂型上消化道症状同依替膦酸盐 剂型主要表现为低血钙 上感样症状 骨骼肌肉酸痛 可引起肾损害 各种Bps的副作用 帕米膦酸盐 上感样症状 发热 骨骼肌肉酸痛 局部出现血栓性静脉炎骨矿化受阻下颌骨坏死肾功能损害阿仑膦酸盐 上消化道症状 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 食管炎 消化性溃疡 急性上感样症状 眼球巩膜炎利塞膦酸盐 同阿仑膦酸盐 各种Bps的副作用 伊班膦酸盐 上感样症状 发热 骨骼肌肉酸痛 首次注射时出现 约5 无须处理 2 3天后消失 再次注射时无此症状唑来膦酸盐 上感样症状 发热 骨骼肌肉酸痛 急性肾损害 下颌骨坏死注 伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小的药物 且是唯一有良好肾脏安全性的药物 可用于肾功能不全患者 各种Bps不良反应对照 肌酐升高 依替为8 氯屈为5 帕米为2 伊班 1 恶心和呕吐 依替为8 氯屈为7 帕米为2 伊班 1 急性上感样症状 阿伦为20 帕米为16 伊班为11 DrugSaf 1999Nov 21 5 389 406 低血钙是常见的副作用 一般在应用BPs应注意监测血钙浓度 而严重低血钙只发生于合并使用氨基糖甙类抗生素时 故二药不能同时使用 注射剂型低血钙 静脉应用主要含氮的BPs可产生急性期上感反应 表现为发热 骨骼肌肉疼痛等症状Pamidronate的发生率较高初次可达30 左右 而Ibandronate的副反应发生率要低的多 一般不超过5 30 5 注射剂型上感反应 SeminarsinOncology2001 28 4 49 53 总体来讲BPs的耐受性良好 应注意的是 当大剂量快速静脉输入BPs可导致肾损害 在急性肾毒性实验中 1mg kg的伊班膦酸钠的毒性系数为1 6支大鼠中仅有一只出现可逆性肾变反应 而唑来同样情况下毒性系数为3 6支大鼠全部出现急性肾坏死 1 3 注射剂型肾毒性 Toxicology 2003 191 2 3 159 167 伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸 本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率 应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多 分别为10 8 和39 1 p 0 002 基于血清肌酐水平 在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组 2 65vs0 87 p 0 007 基于肾小球率过滤改变 这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性 并又一次强化了优于其他双膦酸盐药物的特点 尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者 约55 的MM患者合并有肾脏损害 在进一步进行的两项研究表明 伊班膦酸钠适用于复发和难治性多发性骨髓瘤患者 而且肾功能已至晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠依然有良好的耐受性Abstract175012006ASCOAnnualMeeting BPs与下颌骨坏死的关系 双膦酸盐用药时间越长 下颌骨坏死 Osteonecrosisofthejaw 发生率越高 下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应 主要是唑来膦酸和帕米膦酸 与原发肿瘤性质有关 唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时 ONJ的发生率最高 一旦发生ONJ 停用双膦酸盐药物 也不能使疾病逆转 ONJ的预防 在应用BPs药物前 最好先到专业口腔门诊进行检查 治疗相关口腔疾患 并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重 如选用唑来膦酸 连续应用的时间最好控制在一年以内 或选用伊班膦酸钠 如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸 伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时 尽量避免口腔侵入性手术治疗 如拔牙 根管治疗等 JChenOncol2005 23 34 8580 7Haematologica2006 91 7 968 71 警告 鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道 FDA和欧盟药品评价机构于2004年底 对上述两药的说明书进行了修改 内容上增加了肾毒性的警示 于每次用药前后都应进行肾功能的监测 一旦出项肾功能受损 应减量或停药 艾本 伊班膦酸钠注射液 艾本治疗骨质疏松 每季一 滴 好轻松 伊班膦酸钠已批准的适应症 1996年治疗恶性肿瘤高钙血症 2003年治疗和预防绝经后骨质疏松症 2 5mg每日连续口服 2003年预防恶性肿瘤骨骼事件 2004年治疗转移性骨疾病 2005年治疗绝经后骨质疏松症 150mg 片 月 2006年治疗绝经后骨质疏松症 3mg 三月一次 I V 2001年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症 2006年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛 2009年艾本治疗绝经后骨质疏松症 伊班膦酸钠的作用机理 抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡 对骨质疏松病人或实验动物模型均能产生骨机械特性增加的正面结果 治疗和预防恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症 骨痛和病理性骨折 直接诱导多种肿瘤细胞凋亡并能抑制肿瘤细胞内分泌 抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和侵袭作用 艾本三月一次静脉给药的安全性和有效性 腰椎BMD血清CTX尿CTX1ml伊班膦酸钠 2 8 43 5 42 2ml伊班膦酸钠 5 0 62 5 61 安慰剂 0 04 无改变无改变 血清和尿CTX是反映骨吸收的指标 研究中