1 第五章神经元间信息传递的神经化学 2 神经信息物质的概念 在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间传递与神经活动有关信息的化学物质 包括神经递质 神经调质和神经激素等 第一节神经递质与调质概论 3 一 神经递质概念与分类 由一个神经元末梢释放担任信使 作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的受体发生效应的神经化学物质 神经递质 neurotransmitter 的基本概念 特点 传递信息快 作用强 选择性高 4 Backin1920s OttoLoewidiscoveredthefirstneurotransmitter 离体双蛙心灌流实验 5 已经发现的神经递质 经典神经递质 ACH NE DA 5 HT GLU GABA等 神经肽 阿片肽 速激肽 CRH NT等 其它类型NO CO组织胺 Histamine 腺苷 ATP 6 神经递质的主要特征 1 存在合成该递质的原料和酶系2 贮存于囊泡 避免被破坏3 突触前刺激能导致该递质的释放4 递质作用于突触后膜上相应的受体 发挥效应5 突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取机制6 作用可被模拟或阻断 可干预 7 神经递质的分类 8 二 神经递质合成与贮存 合成部位 神经元胞体或轴突末梢的胞浆贮存部位 突触前彼此分离的突触囊泡 不同的神经递质有不同的合成途径 9 神经递质释放 胞吐 三 神经递质释放与清除 10 神经递质的清除 11 四 神经调质概念和特征 神经调质 neuromodulater 概念 神经元产生的一类化学物质 大多经G蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位 它们虽不直接引起突触后生物学效应 却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性 调制突触后细胞对神经递质的反应 特点 作用缓慢而持久 且范围较广 12 由神经细胞 胶质细胞或其他分泌细胞分泌对神经递质起调制作用 本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平 神经调质主要特征 13 五 神经递质与调质共存 神经递质共存 neurotransmittercoexistance 一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象 经典递质储存在大 小囊泡中 而神经肽与经典递质共同储存在大囊泡中 14 神经递质与调质间的相互作用突触前相互调节 释放量突触后相互调节 拮抗或协调神经传递和调节的形式更加精细和多样化 递质共存的形式和意义 15 第二节神经递质与调质各论 一 神经肽 体内能够传递信息的多肽 主要分布于神经组织 不是小分子化合物 神经肽的最初发现vonEuler 1931 P物质 substanceP 测定垂体后叶加压素 vasopressin VP 催产素 oxytocin OT Erspamer 60年代 两栖动物皮肤活性肽 到目前已发现几十种神经肽相应神经肽受体及作用机制的研究也日新月异 一 解剖学分类 按分布和发现的部位分类 垂体肽 ACTH促肾上腺皮质激素39肽 MSH 促黑素13肽GH生长激素191肽FSH卵泡刺激素LH黄体生成素 神经肽的分类 16 下丘脑释放激素 CRH促皮质素释放激素41肽GHRH生长激素释放激素44肽SS生长抑素14肽GnRH促性腺激素释放激素10肽TRH促甲状腺素释放激素3肽VP ADH 加压素 抗利尿激素 9肽OT催产素9肽 17 脑肠肽 1 从脑和胃肠道中均被分离 SP 11肽 SS 14肽 NT 13肽 CCK8 8肽 2 从脑中被分离 RIA ICC示胃肠道中有相应的物质M ENK 5肽 L ENK 5肽 END 31肽 TRH 3肽 3 从胃肠道中分离 RIA ICC示脑中有相应的物质VIP 28肽 18 二 分子生物学分类 按所属家族分类 1 速激肽 tachykinins SP NKA NKB NPK 泡蟾肽 章鱼涎肽2 垂体后叶激素 VP OT3 内阿片肽 ENK END DYN4 胆囊收缩样肽 CCK 85 内皮素6 心钠素7 胰多肽相关肽等 19 前神经肽原 神经肽的生物合成 20 21 前神经肽原的合成 信号肽引导前神经肽原的合成 神经肽合成 加工 运输和分泌 22 神经肽的释放和作用方式 一 释放神经肽的部分功能是作为神经递质来实现的 电刺激或高钾引起细胞膜去极化 打开电压依赖性钙通道 细胞Ca2 内流 囊泡释放神经递质和神经肽 钙通道 经典递质 T或N型通道 突触区神经肽 L型 或N型 通道 突触外区电刺激 经典递质 单一或低频率的电刺激神经肽 高频的或成簇的电刺激 23 24 神经肽的释放 DensecorevesiclesaretransporteddowntheaxontoterminalsDSVsaredockedoutsidetheactivezoneReleaseduponlarge sustainedcalciumentryintothecellHighfrequencyactionpotentialsBurstfiring Storageofpeptideneurotransmitters Fischer Colbrieetal 1982 Obendorfetal 1988 Synapticvesicles 50nm Densecorevesicles 100nm 25 神经肽的作用方式神经递质方式 突触传递方式 轴突末梢 突触后膜的特异性受体 突触后神经元或靶细胞产生EPSP IPSP特点 距离近 传递速度快 作用强 选择性专一2 神经激素方式 神经内分泌方式 激素 血循环 远隔的靶器官3 神经调质方式 突触调制方式 以旁分泌的方式 调节突触前终末递质的释放或改变靶细胞对递质的敏感性 特点 弥散速度慢 起效慢 作用较弱 选择性较差 26 27 二 乙酰胆碱 1 分布和作用 外周胆碱能纤维副交感神经节后纤维交感 副交感神经节前纤维躯体运动神经纤维支配汗腺的交感神经节后纤维骨骼肌的交感舒血管纤维中枢胆碱能神经元中枢发出的运动神经 脑干网状上行激动系统 纹状体 边缘系统和大脑皮层等 28 含毒蕈碱的蘑菇 含烟碱植物的花 受体 胆碱能受体烟碱型受体 N型受体 对烟碱 nicotine 比较敏感 节前纤维 躯体运动神经纤维毒蕈碱受体 M型受体 对毒蕈碱 muscarine 比较敏感 副交感神经节后纤维 29 老年痴呆症的突出病理改变之一 基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失 功能 参与心血管活动 摄食 饮水 睡眠 觉醒 感觉和运动 学习和记忆的调节 30 在神经细胞中 乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶 胆碱乙酰化酶 的催化作用下合成的 由于该酶存在于胞浆中 因此乙酰胆碱在胞浆中合成 合成后由小泡摄取并贮存起来 2 乙酰胆碱的合成 光敏感易水解易被乙酰胆碱酯酶分解 31 在核周体合成后运至末梢的胞浆中 在胆碱能神经末梢 富含Mi和ChAT 合成 32 3 贮存和释放 胞浆内合成 后进入囊泡贮存 结合型Ach胞裂外排 结合型变游离型 33 4 重摄取和失活 在突触间隙 大部分Ach在AchE的作用下水解成胆碱和乙酸而失去活性Ach迅速被AchE降解 Ach在突触间隙弥散的量很小胆碱可被再摄取转运回突触前末梢 调控突触间隙Ach浓度 34 胆碱酯酶抑制剂 ChEI 抑制AchE 造成突触间隙Ach聚集 延长Ach作用 密胆碱抑制胆碱再摄取 黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐 肉毒杆菌毒素抑制胞吐 烟碱或毒蕈碱刺激受体 箭毒阻断受体 可逆性ChEI 毒扁豆碱和新斯的明 可使AchE失活4小时左右 常用于青光眼 重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍中枢作用的ChEI 他克林和多奈哌齐等 可使AD患者中枢Ach浓度增加 缓解AD的认知功能障碍 不可逆ChEI磷酸化AchE 使之不易水解 酶难以恢复 久后 还会导致酶完全不可活化 称为酶的 老化 有机磷杀虫剂 如敌百虫 对硫磷等 属此类不可逆性AchE抑制剂 5 胆碱能突触的药理学 35 ACh乙酰胆碱的生理功能 参与镇痛 增进学习与记忆能力 调节觉醒与睡眠 参与体温调节 参与摄食和饮水 升高血压作用 对维持机体的运动与感觉有意义 36 大S 肉毒杆菌改变了女明星的生命 37 二 儿茶酚胺类 化学结构 凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺 catecholamines CA 人脑内仅约0 0005 的神经元是以CA作为神经递质对脑内所有的回路系统有调节作用 通过促进和削弱神经元之间的联系 调节脑内回路系统的可塑性 38 合成 原料 血液中的酪氨酸 39 1 去甲肾上腺素 主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌 是后者释放的主要递质 也是一种激素 由肾上腺髓质合成和分泌 40 合成与分解 在囊泡内进行 单胺氧化酶 41 作用 作为脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分 维持大脑皮质觉醒 参与情感调节 调节体温 摄食 心血管活动 在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用 脑内NE减少 表现精神抑郁 过量表现出狂躁 42 2 多巴胺 分布脑内分布相对集中中脑黑质 间脑 嗅脑受体多巴胺受体 DAR D1型D2型 产自黑质 贮存于纹状体 参与对躯体运动 垂体内分泌 精神活动的调节 43 黑质 纹状体通路DA功能减弱 帕金森病治疗 补充DA的绝对不足或使用DA受体激动药纹状体DA亢进 亨廷顿 Huntington 舞蹈病中脑 边缘系统和中脑 皮质通路DA D2 受体功能亢进 精神分裂症治疗 DA受体拮抗药 44 贮存 多巴胺能神经末梢的囊泡不含多巴胺 羟化酶代谢 酶促降解 与NE相似 更新速度更快脑内DA的代谢产物 HVA 同型香草酸 贮存与代谢 45 单胺类神经递质与多动症 抽动症的发病有着根本联系 递质失衡 46 三 兴奋性氨基酸 EAA 谷氨酸 Glu 天冬氨酸 Asp 兴奋性神经递质 几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与Glu是脑内主要的兴奋性神经递质 对大脑普遍的兴奋作用脑内50 以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触 在学习 记忆 神经元的可塑性 神经系统发育 缺血性脑病 癫痫 脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用 47 脑内Glu合成 1 谷氨酰胺 glutamine Gln 经谷氨酰胺酶水解 2 酮戊二酸通过转氨酶的转氨基作用 48 Glu Gln循环 谷氨酸能神经元释放至突触间隙的Glu在激活相应受体的同时向周围弥散 可被相邻的胶质细胞摄取 进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧酶合成Gln转运出胶质细胞 部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的 Glu Gln循环 49 四 抑制性氨基酸 IAA GABA 氨基丁酸主要分布于中枢神经系统中 周围神经系统和其他组织中很少 在脑内含量很高 Gly 甘氨酸是结构最简单的氨基酸 广泛存在于体内各组织中 在神经系统中一脊髓含量最高 是主要的存在于脊髓的抑制性神经递质 丙氨酸牛黄酸 50 GABA主要生理功能是 抗焦虑作用 抗惊厥作用 镇痛作用 抑制摄食活动 调节腺垂体和神经垂体的分泌 Gly的主要功能是 对感觉和运动进行抑制性调控 51 第三节神经营养因子 神经营养因子 neurotrophicfactors NTFs 一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的 对神经细胞起特殊营养作用的多肽分子 是诸多细胞生长调节因子中的一类 参与调节发育过程中的神经元存活促进神经细胞的生长和延长生存时间促进胚胎发育 细胞分化 创伤愈合参与免疫调节及至肿瘤发生等 52 一 分类 根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类 表神经营养因子及其受体 53 二 代谢和作用方式 源于靶细胞而逆向营养神经元某些贮存于大致密囊泡内通过蛋白质降解而终止其信号作用很复杂 主要通过信息的逆向传递 旁分泌传递 自分泌传递 信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应 54 三 神经营养素家族 neurotrophins NT 55 1 NGF的结构与分布 五聚体蛋白 分子量为140KD 2个 1个 和2个 亚单位 亚单位含有118个