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细 胞 质 胸 苷 激 酶 也 称 为 胸 苷 激 酶 1( thymidine kinase 1, 简 称 TK1) ,它 和 线 粒 体 胸 苷 激 酶 ( thymidine kinase2, 简 称 TK2) 为 同 工 酶 , 是 胸 苷激 酶 在 细 胞 内 存 在 的 两 种 形 式 。 胸 苷 激 酶 1( TK1) 与 细 胞 增 殖 有 密 切 关 系 。胸 苷 激 酶 1( TK1) 是 DNA 合 成 中 的 关 键 酶 之 一 , 它 催 化 胸 苷 ( Tdr)磷 酸 化 为 胸 苷 一 磷 酸 ( TMP) , 进 而 形 成 的 胸 苷 三 磷 酸 ( TTPDNA 合 成中 的 4 中 必 须 脱 氧 核 苷 酸 之 一 ) , 从 而 参 与 DNA 合 成 ( 如 图 1) 。 TK1 在 细 胞 增 殖 DNA 合 成 中 的 作 用( 图 1: TK1 在 细 胞 增 殖 DNA 合 成 中 的 作 用 机 理 图 ) TK1 水 平 的 升 高 和 DNA 的 合 成 成 正 相 关 , 在 细 胞 周 期 中 , TK1 在 G1 期晚 期 开 始 升 高 , S 期 达 到 最 高 , 至 G2 期 开 始 下 降 , 由 于 TK1 与 细 胞 周 期 S期 的 特 殊 相 关 性 , 又 被 称 为 “S 期 关 键 酶 ”, 与 细 胞 增 殖 相 关 。 研 究 表 明 , 对 于 异 常 增 殖 类 病 变 ( 如 : 恶 性 组 织 病 变 , 肿 瘤 等 ) , 由 于病 变 细 胞 缺 失 了 凋 亡 调 控 , DNA 合 成 剧 增 会 导 致 TK1 水 平 的 异 常 升 高 , 即 存在 恶 性 增 殖 病 变 患 者 血 清 内 TK1 酶 含 量 会 比 正 常 人 有 2-200 倍 的 升 高 ( 图2) 。 目 前 , 胸 苷 激 酶 1 检 测 被 广 泛 应 用 于 体 检 及 临 床 中 的 恶 性 增 殖 病 变 筛查 和 治 疗 后 的 跟 踪 监 测 。 TK1 水 平 在 正 常 与 异 常 增 殖 中 的 变 化( 图 2: TK1 在 正 常 增 殖 与 异 常 增 殖 患 者 血 清 中 的 差 异 ) 编 辑 本 段 研 究 历 史1950s 胸 苷 激 酶 1 被 发 现 ; 1980s 胸 苷 激 酶 1 在 世 界 范 围 内 掀 起 研 究 热 潮 , 美 国 、 欧 洲 、 日 本 均 开始 胸 苷 激 酶 1 的 相 关 研 究 ; 1986 极 富 盛 名 的 诺 贝 尔 奖 评 审 委 员 会 所 在 的 瑞 典 Karolinska 医 学 院在 Bernhard Tribukait 教 授 ( 瑞 典 Karolinska 大 学 终 身 教 授 , 流 式 细 胞技 术 发 明 者 ) 的 倡 导 下 , 成 立 了 胸 苷 激 酶 1 研 究 组 , 开 始 TK1 的 基 础 及 应用 研 究 ; 1990s 胸 苷 激 酶 1 活 性 检 测 方 法 及 试 剂 盒 问 世 , 但 是 终 由 于 操 作 方 法 的繁 琐 和 对 实 体 肿 瘤 灵 敏 度 偏 低 等 问 题 , 在 掀 起 一 段 热 潮 后 终 归 沉 寂 ; 1996 血 清 胸 苷 激 酶 1 浓 度 免 疫 化 学 发 光 检 测 方 法 问 世 , 解 决 了 之 前 的实 体 瘤 灵 敏 度 偏 低 问 题 , 同 时 免 疫 化 学 发 光 法 更 易 操 作 , 无 放 射 污 染 ; 2006- 血 清 胸 苷 激 酶 1 检 测 再 次 掀 起 了 医 学 临 床 研 究 热 潮 。 编 辑 本 段 应 用 价 值近 年 来 , 随 着 对 肿 瘤 认 识 的 加 深 , 肿 瘤 是 一 种 “慢 性 增 殖 类 ”病 变 的概 念 已 为 越 来 越 多 的 人 所 接 受 。 即 , 肿 瘤 的 发 生 始 于 细 胞 癌 变 和 组 织 的 恶 性增 殖 病 变 , 但 是 从 细 胞 开 始 发 生 癌 变 到 原 位 癌 的 出 现 , 是 一 个 漫 长 的 过 程 ,往 往 需 要 8-15 年 , 但 原 位 癌 一 旦 形 成 到 由 于 肿 瘤 致 死 , 只 需 要 1-2 年 时 间 。所 以 , 进 入 21 世 纪 以 来 , WHO( 世 界 卫 生 组 织 ) 就 提 出 要 将 肿 瘤 的 预 防 提 前到 原 位 癌 尚 未 形 成 的 “癌 前 病 变 ”( 已 有 一 定 程 度 的 组 织 增 生 , 但 未 成 癌 。WHO 规 定 有 20%几 率 进 程 为 肿 瘤 的 增 殖 类 病 变 称 为 “癌 前 病 变 ”) 时 期 , 以达 到 早 发 现 、 早 诊 断 、 早 治 愈 的 效 果 。 但 是 目 前 常 用 的 肿 瘤 检 测 手 段 : 肿 瘤 标 志 物 、 影 像 学 对 于 早 期 肿 瘤 几 乎无 能 为 力 , 大 部 分 肿 瘤 标 志 物 对 于 早 期 肿 瘤 的 灵 敏 度 低 于 30%, 影 像 学 目前 能 够 最 早 检 测 到 癌 巢 直 径 为 0.5cm, 也 以 成 癌 。 是 否 能 有 一 种 与 恶 性 增 殖密 切 相 关 的 标 志 物 能 够 及 时 提 示 体 内 出 现 增 殖 异 常 , 及 早 提 起 关 注 已 成 为 广大 诉 求 。 胸 苷 激 酶 1( TK1) 基 于 与 细 胞 增 殖 的 密 切 关 系 , 能 够 及 时 提 示 体 内 癌前 病 变 是 否 已 出 现 恶 性 进 展 , 再 根 据 其 他 阳 性 体 征 , 有 针 对 性 的 进 行 干 预 ,能 够 达 到 阻 止 肿 瘤 真 正 发 生 , 预 防 肿 瘤 的 效 果 。 编 辑 本 段 应 用 案 例体 检 应 用评 估 各 类 增 殖 类 疾 病 恶 变 风 险 : 处 于 过 度 增 殖 的 增 殖 类 疾 病 是 肿 瘤 形 成的 第 一 步 。 基 于 TK1 与 细 胞 增 殖 的 密 切 关 系 , 能 够 灵 敏 地 检 查 出 TK1 浓 度的 变 化 , 从 而 发 现 恶 性 增 殖 风 险 , 为 肿 瘤 的 预 防 提 供 增 殖 信 息 , 适 用 于 健 康人 群 的 肿 瘤 预 防 检 测 。 临 床 应 用1、 评 估 放 化 疗 效 果 : 能 够 对 各 种 实 体 肿 瘤 ( 例 如 : 肺 癌 , 胃 癌 , 结 肠癌 , 直 肠 癌 , 食 道 癌 , 乳 腺 癌 , 宫 颈 癌 , 前 列 腺 癌 等 ) 以 及 白 血 病 和 淋 巴 癌患 者 的 治 疗 效 果 进 行 评 估 , 为 治 疗 方 案 的 改 善 提 供 参 考 ; 2、 评 估 手 术 效 果 : 通 过 比 较 肿 瘤 患 者 手 术 前 后 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 情 况 ,为 手 术 效 果 评 价 提 供 参 考 ; 3、 评 估 肿 瘤 复 发 风 险 : 对 肿 瘤 患 者 手 术 及 治 疗 恢 复 期 的 残 留 肿 瘤 细 胞的 增 殖 状 态 进 行 动 态 评 估 , 较 影 像 学 更 早 发 现 复 发 转 移 风 险 。
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