1药物化学合成实验实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。二、实验原理阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：OCH3阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140 ，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下： OCH3OHC(CH3O)2H2SO4 CH3O+ +三、实验方法（一）酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的 100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸 10 g，醋酐 14 mL，浓硫酸 5 滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至 70时，维持在此温度反应 30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入 150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。（二）精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的 100 mL 圆底烧瓶中，加入 30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色 10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾2入 75 mL 热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过 60为宜） ，测熔点，计算收率。（三）水杨酸限量检查取阿司匹林 0.1 g，加 1 mL 乙醇溶解后，加冷水定适量，制成 50 mL 溶液。立即加入1mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30 秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%） 。对照液的制备：精密称取水杨酸 0.1 g，加少量水溶解后，加入 1 mL 冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。精密吸取1 mL，加入 1 mL 乙醇，48 mL 水，及 1 mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液 2 mL，加冷水适量，制成 1000 mL 溶液，摇匀。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。思考题：1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？3实验二 贝诺酯的制备一 反应式二、操作配料比：阿斯匹林：氯化亚砜：扑热息痛=1：1：0.952在 250ml 干燥的三颈瓶中，装上搅拌器，温度计，冷凝管和吸收尾气的装置，加入 21g阿斯匹林，21g 氯化亚砜，搅拌，再加入 1-2 滴无水吡啶，油浴缓缓加热至 75开始回流，继续保温 1 小时左右，至无尾气放出，然后改成蒸馏装置，用水泵减压蒸去多余的氯化亚砜，稍冷至 40以下，残留物加入约一半量丙酮，待投料。取另一 250ml 三口烧瓶，装上搅拌，温度计和滴液漏斗，加住扑热息痛 20g，水120ml，搅拌，冰浴冷至 10以下，加入 20%的氢氧化钠溶液，使 pH 为 10-11，滴加上步所得的乙酰水杨酰氯，保持温度 10-15，pH10 以上，滴加完后，复测 pH 应为 10（可用氢氧化钠调节）继续搅拌 2 小时，抽气过滤，用水洗至中性得粗品。将粗品加入适量的 95%的乙醇中（约为粗品的 6-7 倍） ，水浴加热回流使溶、稍冷，加入适量的活性炭脱色半小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至 10以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，熔点 175-178总收率约 44%。思考题1、本实验酯化反应为何需 pH10 以上？试估计氢氧化钠用量约需多少？2、做乙酰水杨酸酰氯一步中，尾气是什么？设计一简易的气体吸收装置。4实验三 巴比妥（Barbital）的合成一、目的要求1. 通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程。2. 掌握无水操作技术。二、实验原理巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。巴比妥化学名为 5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为 ：NHOOOC2H5巴比妥为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。mp.189192。难溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。合成路线如下：+C2H5BrC2H5ONa H2NCOH25aHCl CO2525C2H5CO2525H2NHOOC2H5Oa NHOOO2H5三、实验方法（一）绝对乙醇的制备在装有球形冷凝器（顶端附氯化钙干燥管）的 250 mL 圆底烧瓶中加入无水乙醇 180 mL，金属钠 2 g，加几粒沸石，加热回流 30 min，加入邻苯二甲酸二乙酯 6 mL，再回流 10 min。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去前馏份。用干燥圆底烧瓶做接受器，蒸馏至几乎无液滴流出为止。量其体积，计算回收率，密封贮存。检验乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥试管，加入制得的绝对乙醇 1 mL，随即加入少量无水硫酸铜粉末。如乙醇中含水分，则无水硫酸铜变为蓝色硫酸铜。5（二）二乙基丙二酸二乙酯的制备在装有搅拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管）的 250 mL 三颈瓶中，加入制备的绝对乙醇 75 mL，分次加入金属钠 6 g。待反应缓慢时，开始搅拌，用油浴加热（油浴温度不超过 90） ，金属钠消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯 18 mL，1015 min内加完，然后回流 15 min，当油浴温度降到 50以下时，慢慢滴加溴乙烷 20 mL，约 15 min 加完，然后继续回流 2.5 h。将回流装置改为蒸馏装置，蒸去乙醇（但不要蒸干） ，放冷，药渣用 4045 mL 水溶解，转到分液漏斗中，分取酯层，水层以乙醚提取 3 次（每次用乙醚20 mL） ，合并酯与醚提取液，再用 20 mL 水洗涤一次，醚液倾入 125 mL 锥形瓶内，加无水硫酸钠 5 g，放置。（三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸馏将上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，过滤，滤液蒸去乙醚。瓶内剩余液，用装有空气冷凝管的蒸馏装置于砂浴上蒸馏，收集 218222馏分（用预先称量的 50 mL 锥形瓶接受） ，称重，计算收率，密封贮存。（四）巴比妥的制备在装有搅拌、球型冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管） ，及温度计的 250 mL 三颈瓶中加入绝对乙醇 50 mL，分次加入金属钠 2.6 g，待反应缓慢时，开始搅拌。金属钠消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯 10 g，尿素 4.4 g，加完后，随即使内温升至 8082。停止搅拌，保温反应 80 min（反应正常时，停止搅拌 510 min 后，料液中有小气泡逸出，并逐渐呈微沸状态，有时较激烈） 。反应毕，将回流装置改为蒸馏装置。在搅拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时，再减压蒸馏尽。残渣用 80 mL 水溶解，倾入盛有 18 mL 稀盐酸（盐酸：水=1： 1）的 250 mL 烧杯中，调 pH 34 之间，析出结晶，抽滤，得粗品。（五）精制粗品称重，置于 150 mL 锥形瓶中，用水（16 mL / g）加热使溶，加入活性碳少许，脱色 15 min 趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水洗，烘干，测熔点，计算收率。（六）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。62. 核磁共振光谱法。注释；1. 本实验中所用仪器均需彻底干燥。由于无水乙醇有很强的吸水性，故操作及存放时，必须防止水分侵入。2. 制备绝对乙醇所用的无水乙醇，水分不能超过 0.5 %，否则反应相当困难。3. 取用金属钠时需用镊子，先用滤纸吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化层，再切成小条。切下来的钠屑应放回原瓶中，切勿与滤纸一起投入废物缸内，并严禁金属钠与水接触，以免引起燃烧爆炸事故。4. 加入邻苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氢氧化钠进行如下反应： CO2H525+2NaOH C2H5OCONaa+因此避免了乙醇和氢氧化钠生成的乙醇钠再和水作用，这样制得的乙醇可达到极高的纯度。5. 溴乙烷的用量，也要随室温而变。当室温 30左右时，应加 28 mL 溴乙烷，滴加溴乙烷的时间应适当延长，若室温在 30以下，可按本实验投料。6. 内温降到 50，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的挥发及生成乙醚的副反应。C2H5ONa+C2H5BrC2H5O25NaBr+7. 砂浴传热慢，因此砂要铺得薄，也可用减压蒸馏的方法。8. 尿素需在 60干燥 4 h。9. 蒸乙醇不宜快，至少要用 80 min，反应才能顺利进行。思考题：1. 制备无水试剂时应注意什么问题？为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接受器支管上要装置氯化钙干燥管？2. 工业上怎样制备无水乙醇（99.5 %）？3. 对于液体产物，通常如何精制？本实验用水洗涤提取液的目的是什么？7实验四 苯恶丙嗪的合成一、目的和要求1、通过本合成实验学习恶唑杂环的合成方法。2、掌握环合反应的实验操作。3、了解“一勺烩“工艺的操作法。二、实验原理三、实验方法（一）原料规格及配比原料名称 规格 投料量 克分子数克分子比安息香 CP 10g琥珀酸酐 CP 7.1g吡 啶 CP 5.1ml醋酸铵 CP 7.3g冰醋酸 CP 30ml（二）操作在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的反应瓶中，依次加入安息香、琥珀酸酐和吡啶水浴上加热到 90-95，搅拌反应 4 小时。然后冷至室温，加入醋酸铵和冰醋酸，继续升温至90-95搅拌反应 3 小时。停止反应，冷至室温加入 50ml 蒸馏水得白色晶体，收集晶体，用8蒸馏水洗涤，然后将结晶再加入反应瓶中，同时加入水适量，加热到 60-70搅拌 1.5 小时，冷却至室温，收集结晶，用蒸馏水洗涤，干燥后即的苯恶丙嗪白色针状结晶，mp163-165收率约 65%左右（按安息香计） 。（三）思考题1、写出环合反应机制，醋酸铵在反应中起什么作用?2、苯恶丙嗪为哪类作用药，其主要的作用和用途是什么？3、采用“一勺烩“的合成工艺有哪些优缺点？附录 重要的实验方法一、液体化合物的分离与提纯方法有机合成产生的液体化合物其分离纯化一般采用蒸馏的方法。根据待分离组分和理化性性质的不同，蒸馏可以分为简单蒸馏和精馏（分馏） ；根据装置系统内的压力不同又可分为常压和减压蒸馏。对于沸点差极小的组分分离或对产物纯度要求极高的分离，则可应用高真空技术。参见有机化学实验 。二、固体化合物的提纯方法化学合成药物的纯度和质量是关系到人身安危的重大问题。为了获得高纯度的药品，对最终成品及关键中间体必须进行提纯和精制。固体物质一般采用结晶（重结晶、分级结晶等）或升华的方法进行纯化。参见有机化学实验 。三、常用色谱方法色谱（又称层析）是一种物理的分离方法。它的分离原理是使混合物中各组分在两相间进行分配，其中一相是不动的，称为固定相，另一相是携带混合物流过此固定相的流体，称为流动相。当流动相中所含混合物经过固定相时，就会与固定相发生作用。由于各组分在性质和结构上有差异，与固定相发生作用的大小、强弱也有差异，因此在同一推动力作用下，不同组分在固定相中的滞留时间有长有短，从而按先后不同的次序从固定相中流出。这种借9助在两相间分配差异而使混合物中各组分分离的技术，称为色谱法。（一）薄层色谱薄层色谱（TLC）是一种简单实用的实验技术，属固液层析。一般薄层色谱的固定相是硅胶或氧化铝，属吸附层析。在层析过程中，吸附剂对样品中各组分的吸附力不同，当展开剂流过时，各组分被展开剂从吸附剂上解析下来的难易程度不同，从而造成各组分移动时的速度差别，而达到分离的目的。薄层色谱可以用来分离混合物、鉴定精制化合物、测量混合物中各组分的含量、测定样品纯度。其展开时间短，几十分钟就能达到分离目的，分离效率高， 还可用制备板分离几毫克到几百毫克的样品。在药物合成实验中，还常用来跟踪反应进程和确定