第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶的药物 杨梅医学基础教研室 学习目标 1 掌握毛果芸香碱的作用 用途 不良反应和用药注意事项2 掌握新斯的明的作用 用途 不良反应和用药注意事项3 理解有机磷酸酯类中毒的机制4 了解解磷定药物的使用 胆碱受体激动药可直接激动胆碱受体产生与乙酰胆碱类似的效应 胆碱酯酶抑制药能通过抑制胆碱酯酶 使乙酰胆碱水解减少 从而增加突触间隙的乙酰胆碱浓度 间接发挥激动胆碱受体的作用 作用于胆碱受体的药物 受体激动药 受体拮抗药 能选择性地与受体结合并激动该受体 产生M或N样作用的药物 对胆碱受体亲和力强 能乙酰胆碱受体竞争受体 形成药物 受体复合物无内在活性 从而阻断拟胆碱对受体的激动 发挥抗胆碱作用 第一节胆碱受体激动药 1 M N胆碱受体激动药如乙酰胆碱 其性质不稳定 在体内迅速被胆碱酯酶水解失效 且作用广泛而选择性低 无临床实用价值 主要用于实验研究 2 N胆碱受体激动药如烟碱 其作用非常复杂 无临床应用价值 仅有毒理学意义 3 M胆碱受体激动药如毛果芸香碱 毛果芸香碱 毛果芸香碱 对眼 对腺体 1 缩瞳2 降低眼压3 调节痉挛 导致近视 激动瞳孔虹膜括约肌上的M受体 使虹膜括约肌收缩 瞳孔缩小 房水的产生和循环途径 由睫状肌产生 眼球后房 瞳孔 前房 前房角 巩膜静脉窦 眼静脉 一 M受体激动药 毛果芸香碱 对眼 对腺体 1 缩瞳2 降低眼压3 调节痉挛 通过缩瞳 使虹膜根部变薄 前房角间隙扩大 房水回流加速 降低眼内压 一 M受体激动药 毛果芸香碱 对眼 对腺体 1 缩瞳2 降低眼压3 调节痉挛 导致近视 激动睫状肌环状纤维上的M受体 使睫状肌收缩 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增加 视近物清楚 汗腺 唾液腺分泌增多 临床应用 1 治疗青光眼2 治疗虹膜睫状体炎3 其他可用于激光虹膜切除术之前的缩瞳 对抗眼镜检查时使用抗胆碱药的散瞳作用 用于唾液腺功能减退 缓解口腔干燥症 第二节胆碱脂酶抑制药 胆碱酯酶能特异性水解胆碱酯类 真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶胆碱酯酶抑制药又称抗胆碱酯酶药 能与胆碱酯酶结合形成复合物 使胆碱酯酶暂时失去活性 导致乙酰胆碱不能被水解 大量堆积在突触间隙 从而激动M受体和N受体 表现出M样作用和N样作用 胆碱 乙酰辅酶 乙酰胆碱 胆碱酯酶 出胞 突触间隙 与受体结合 产生效应 胆碱 乙酰辅酶 失去效应 胆碱脂酶抑制药 根据胆碱酯酶活性恢复速度不同 易逆性 新斯的明 毒扁豆碱难逆性 有机磷酸酯类农药 新斯的明 机制 可逆性抑制胆碱酯酶 使乙酰胆碱在突触间隙水解减少而蓄积 能间接产生M样作用和N样作用 1 兴奋骨骼 治疗重症肌无力 对抗筒箭毒碱等肌松药过量引起的肌肉松弛 2 兴奋平滑肌 肠蠕动增强 膀胱收缩治疗手术后腹胀和尿潴留 3 抑制心脏 减慢房室传导 减慢心率 用于治疗阵发性室上性心动过速 不良反应与注意事项 1 治疗量时不良反应较少 过量可引起明显恶心 呕吐 腹痛 心动过缓 呼吸困难 肌肉震颤等 严重是可能引起 胆碱能危象 表现为大量出汗 缩瞳 大小便失禁 心动过重缓 肌无力加重 呼吸困难等症状 毒扁豆碱 依色林 本品植脂溶性较高 口服和注射均易吸收 也易透过血脑屏障进入中枢 因其选择性低 毒性大 故仅作为眼科用药 一般不全身给药 主要局部应用治疗青光眼 二 胆碱脂酶抑制药 胆碱 乙酰辅酶 乙酰胆碱 胆碱酯酶 出胞 突触间隙 与受体结合产生效应 胆碱 乙酰辅酶 胆碱脂酶抑制药 根据胆碱酯酶活性恢复速度不同 易逆性 新斯的明难逆性 有机磷酸酯类 有机磷酸酯类 有机磷酸酯类与胆碱酯酶呈难逆性结合而产生毒性作用 常见的药物有 农业杀虫剂 敌百虫 敌敌畏 乐果 对硫磷 1605 内吸磷 1059 甲拌磷 3911 马拉硫磷 4049 战争化学武器 沙林 塔崩等 中毒途径 有机磷酸酯类可经呼吸道 消化道 皮肤黏膜等途径吸收 有机磷 胆碱酯酶 磷酰化胆碱酯酶 形成 不能水解 ACh M N样作用 1 M样症状 腹痛 腹泻 大小便失禁 瞳孔缩小 针尖样瞳孔 心动过缓 出汗 流涎 呼吸困难 血压下降 2 N样症状 骨骼肌震颤 抽搐 血压下降等 3 中枢症状 先兴奋后抑制 躁动不安 谵语 失眠 甚至由于过度兴奋转入抑制而表现昏迷 呼吸衰竭 严重中毒时 有明显的中枢症状 病人可因呼吸中枢麻痹 支气管痉挛 肺水肿等导致呼吸困难 甚至危及生命 轻度中毒 中度中毒 重度中毒 2慢性中毒 多发生于长期接触农药的人群 患者血中胆碱酯酶活性显著而持久下降 主要表现为头痛 头晕 乏力等神经衰弱症状 并伴有腹胀 多汗 偶有肌束颤动及瞳孔缩小 中毒解救 1 防止毒物继续吸收立即将患者移出现场 防止继续吸收 皮肤吸收用温水或肥皂水清洗皮肤经口中毒 用2 碳酸氢钠或生理盐水洗胃 再用硫酸镁导泻 敌百虫禁用碱性溶液洗胃对硫磷禁用高锰酸钾溶液洗胃 2 对症治疗如吸氧 人工呼吸 输液 以维持呼吸循环功能 用地西泮抗惊厥 3 应用特殊解毒药阿托品胆碱酯酶复活药 阿托品 M受体阻断药阿托品是特异性 高效性解毒药 能迅速解除M样症状 部分解除中枢症状 对N样症状无效 使用原则为及早 足量 反复地注射阿托品至出现 阿托品化 如散瞳 皮肤潮红变干 心率加快 口干 肺部湿罗音明显减少或消失 轻度躁动不安等 第三节胆碱酯酶复活药 解磷定 氯解磷定 碘解磷定 解磷定 游离的有机磷 无毒的磷酰化氯解磷定解磷定 磷酰化胆碱酯酶 胆碱酯酶恢复活性对骨骼肌运动终板处选择性高 迅速控制肌束颤动 也能减轻部分中枢症状 不能对抗已经蓄积的乙酰胆碱 对M样症状效果差 中 重度中毒时需与M受体阻断药合用 第四节用药护理 一用药前进行护理评估及用药护理宣教1 对患者进行评估 确认禁忌症及慎用情况 机械性肠梗阻 尿路梗阻 支气管哮喘者禁用新斯的明2 提前告诉患者 毛果芸香碱滴眼后出现视远物模糊 嘱其用药后避免驾驶 机械操作或高空作业 3 向家属解释测定血清胆碱酯酶的重要性 取得配合 4 新斯的明用于重症肌无力时 给药前应先测心率 若心动过缓先用阿托品是心率增加到80次 分再用本药 二正确的用量和用法 1 毛果芸香碱滴眼液浓度及滴眼方法浓度 1 2 滴眼后按内眦2 3分钟 以免药物经鼻泪管流入鼻腔 由鼻黏膜吸收入血出现全身毒性反应 2 毒扁豆碱应避光保存3 注意两种新斯的明制剂的用量 4 胆碱酯酶复活药应尽早使用若治疗不及时 被磷酰化的胆碱酯酶难以复活 即磷酰化胆碱酯酶 老化 中毒36小时以上者疗效较差 5 胆碱酯酶复活药静注宜缓慢以免引起头痛 乏力 眩晕 视物模糊等 三密切观察疗效和不良反应并及时报告和处理 1 新斯的明用于重症肌无力时应注意检测心率 呼吸 血压和肌张力增高或降低情况2 注意鉴别药物过量引起的胆碱能危象和用量不足引起的肌无力危象四注意药物的相互作用在碱性条件下可水解出氰离子 CN 故禁与碱性药物配伍 不良反应与注意事项 1 解救用药要尽早 足量和反复 若治疗不及时 被磷酰化的胆碱酯酶难以复活 即磷酰化胆碱酯酶 老化 中毒36小时以上者疗效较差 2 在碱性条件下可水解出氰离子 CN 故禁与碱性药物配伍 3 静脉给药过大 可抑制胆碱酯酶 应注意与有机磷中毒症状相区别 5 解救敌百虫中毒时 不宜配合碱性溶液洗胃 因敌百虫遇碱可转化为毒性作用更强的敌敌畏 解救对硫磷中毒时 不宜配合高锰酸钾溶液洗胃 因对硫磷遇高锰酸钾可被氧化为毒性作用更强的对氧磷 6 解毒效果因有机磷酸酯的种类而不同 对乐果中毒几乎无效 1 新斯的明的适应症不包括 A 重症肌无力B 手术后腹胀气C 肿瘤梗阻引起的腹胀气D 阵发性室上性心动过速 2 新斯地明的禁忌证包括A 机械性肠梗阻B 尿路梗阻C 支气管哮喘D 以上都是 3 毛果云香碱对眼的作用表现在A 缩瞳 升高眼压 调节痉挛B 缩瞳 降低眼压 调节痉挛C 扩瞳 升高眼压 调节麻痹D 扩瞳 降低眼压 调节麻痹 4 新斯的明最强的作用是A增加腺体分泌B兴奋心脏C 扩张血管D 兴奋骨骼肌 5 对骨胳肌作用强大 主要用于治疗重症肌无力的药A 毛果芸香碱B 新斯的明C 毒扁豆碱D 后马托品