药物基因组学与 受体阻滞剂的安全性PharmacogenomicsandSefatyofbeta blockers 为什么药物疗效不一样 为什么药物疗效不一样 药物基因组学 Pharmacogenomics 药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系 利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因 NON RESPONSE TRYCYCLICS20 50 SSRinhibitors10 25 Beta blockers15 35 ACEinhibitors10 30 5 HT1migraine20 45 HMGCoAreductaseinhib 10 30 Interferons30 70 Anti neoplastics20 70 Beta2adrenergicagonist40 70 为什么药物的无效率如此之高 为什么药物会产生不良反应 Over60 ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism Pharmacogenomics2003 Lazarouetal JAMA1998 关于药酶的基因多态性 P450酶的基因多态型 Geneticpolymorphism 使药物代谢存在着种族和个体差异 尤其是CYP2C19和2D6 目前分为4种表型 正常代谢型EM 又称快代谢型 ExtensiveMetabolizer 占75 85 活性缺乏型PM 又称慢代谢型 PoorMetabolizer 占5 10 超速代谢型UM UltrarapidMetabolizer 占1 10 中间代谢型IM IntermediateMetabolizer 占10 15 此型介于EM与PM之间 药酶基因多态性与药物浓度 PM IM EM UM 从基因型到表型 药酶 AlprenololAmitriptylineBufuralolClomipramineCodeineDesipramineEncainideEthylmorphineFlecainideFluoxetineGuanoxanImipramineMetoprololNortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol 25 重要处方药是经2D6代谢 2D6的基因多态性 CYP2D6s的等位基因 125个 2008年 与功能 正常功能 CYP2D6 1 2 33 35 降低功能 CYP2D6 9 10 17 36 41 增强功能 CYP2D6 1 N 2 N 35 N N 1 2 33 41 为重复序列基因多态性 全无功能 CYP2D6 3 4 5 6 7 8 11 12 13 14 15 16 18 19 20 21 38 40 42 43 44 56 62 2D6等位基因在不同人群中的分布 PM UM 受体阻滞剂在临床的重要地位 涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用 美国FDA批准应用的17个 受体阻滞剂 Pharmacotherapy 2007 27 6 874 887 受体阻滞剂应用广泛风险却很大 Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004 一arerecommendedasafirst lineagentforvariousdiseases includingheartfailure hypertension andangina aswellasaftermyocardialinfarction However blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsesto blockers 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会 2009 不仅高度评价了 受体阻滞剂的临床地位和重要作用 更重要的是强调规范使用 为什么要强调规范使用 认识上有误区 使用率低 应用不规范 选药不当 遗憾地是 共识 未提及药物基因组学对规范使用 受体阻滞剂的重要作用 即提高疗效 减少ADR所必需 抗高血压的药物基因组学的过去 现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs past presentandfuture 21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值 Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics Pharmacogenomics 2010 11 4 487 491 受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性 大部分 受体阻滞药的代谢是经CYP2D6 该酶具有遗传多态性 其基因变异可高度影响CYP2D6的活性 PM 酶活性缺乏 导致血药浓度过高 易诱发严重的不良反应 甚至死亡 临床用药应减少剂量 IM型 酶活性略微降低 此类病人用药应适当减少剂量 EM 正常人群的代谢表型 故使用推荐剂量 UM 由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达 导致酶活性显著增高 从而使血药浓度降低而达不到治疗效果 故应适当增加剂量或改用其他药物 美托洛尔经2D6代谢 比索洛尔则否 美托洛尔受药酶基因多态性的影响 2D6基因多态性决定 受体阻滞药的作用 Plasmametabolicratioofmetoprolol OH metoprolol PM IM 6 2倍 PM EM 3 9倍 P 0 01 Pharmacogenetics2002 12 465 472 患者2D6基因多态性的分布 I II III showedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional 受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似 受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 美托洛尔的PK变化较大 Plasmametoprololconcentrationsinpoor andextensive metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministeredorally NEJM307 1558 1560 1982 美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 Fuxetal CPT2006 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 UM EM EM het IM PM Metoprololplasmacon ng ml 1 3 3 9 14 2 50 8 80 5 Dose mg 100 100 100 78 74 浓度相差 60倍 美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Pharmacogenetics2002 12 465 472 受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 与心率 血压调整关系 Clinicalpharmacology85 受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 与心率调整关系 Clinicalpharmacology85 Atenolol Metoprolol 美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 IM PM患者极易中毒 美托洛尔70 经2D6代谢 ClinPharmacolTher2005 78 378 87 美托洛尔在三组患者的疗效比较 2D6等位基因中国汉族的分布 ThePharmacogenomicsJournal2009 9 380 394 FourmajorallelesofCYP2D6 1 2 5and 10 varysignificantly P 0 05 美托洛尔受2D6基因多态性影响显著 Pharmacotherapy2007 27 874 887 美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险 leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio 3 86 95 confidenceinterval1 68 8 86 P 0 0014Clinicalpharmacology85 FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品 chemicalnameforbisoprololfumarateis 1 4 2 1 Methylethoxy ethoxy methyl phenoxy 3 1 methylethyl amino 2 propanol E 2 butenedioate 富马酸比索洛尔 Bisoprololfumarate 康忻 最常用三种 受体阻滞剂的比较 25 38 1 2 120 7 75 比索洛尔的作用特点 Bisoprololhasahigherdegreeof 1 selectivity cardioselective comparedtoother 1 selective blockerssuchasatenolol metoprololandbetaxolol Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectandcardioprotective Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65 andtachycardiabyabout35 Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance Diarrhea dizziness drowsiness fatigue headache lightheadedness nausea sleeplessness unusualtiredness weakness BlockersDifferinTheirLong TermEffectsonMortalityinHF Bisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3 5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9 BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful 1CIBISIIInvestigatorsandCommittees Lancet 1999 353 9 13 2TheBESTInvestigators NEnglJMed2001 344 1659 1667 3ColucciWS etal Circulation1996 94 2800 2806 4PackerM etal NEnglJMed2001 344 1651 1658 5TheCAPRICORNInvestigators Lancet 2001 357 1385 1390 6WaagsteinF etal Lancet 1993 342 1441 1446 7MERIT HFStudyGroup Lancet 1999 353 2001 2007 8SENIORSStudyGroup EurHeartJ 2005 26 215 225 9TheXamoterolinSevereheartFailureStudyGr