2015APASL慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南中国医科大学附属第一医院李异玲 AbbasZ PakistanChanHLY ChinaChenCJ TaiwanChenDS TaiwanChenHL TaiwanChenPJ TaiwanChienRN TaiwanDokmeciAK TurkeyGaneEd NewZealandHouJL ChinaJafriW PakistanJiaJ ChinaKaoJH TaiwanKimJH KoreaKumarM IndiaLaiCL ChinaLauGK China APASL乙肝指南编委会筛选专家 n 33 LeeHC KoreaLimSG SingaporeLiuCJ TaiwanLocarniniS AustraliaMahtabMAI BangladeshMohamedR MalaysiaOmataMasaoPiratvisuthT ThailandParkJ KoreaSarinSK IndiaSharmaBC IndiaSollanoJ PhilippinesWangFS ChinaWeiL ChinaYuenMF ChinaZhengSS China 分级系统 GuyattGH OxmanAD VistGE KunzR Falck YtterY Alonso CoelloP etal GRADE anemergingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations BMJ2008 336 924 926 SchunemannHJ OxmanAD BrozekJ GlasziouP JaeschkeR VistGE etal Gradingqualityofevidenceandstrengthofrecommendationsfordiagnosticandstrategies BMJ2008 336 1106 1110 1 慢性HBV感染的筛查2 HBV传播的咨询和预防3 慢性HBV感染者的评估4 慢性HBV感染的治疗目标和终点5 治疗的适应症6 关于HBV感染的治疗成功 应答预测因子 随访及停药标准7 肝硬化前期慢性乙肝的一线治疗策略8 慢性HBV感染治疗失败及其管理9 慢性HBV感染伴严重肝病患者的治疗 指南内容 10 慢性HBV感染再激活患者 包括出现ACLF的患者 的治疗11 HCC筛查12 肝移植后乙肝复发的预防和治疗13 特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗14 急性HBV感染的治疗15 免疫抑制治疗或化疗前预防性抗病毒治疗16 HBV预防和管理的公共卫生问题17 隐匿性HBV感染 3慢性HBV感染者的评估 3 1详细病史 HBV传染源 母婴传播 水平传播 肝功能检测 超声 A1 3 2HBVDNA检测对于乙肝诊断 起始治疗和感染者监测至关重要 A1 3 3检测其他可导致慢性肝脏疾病的病因 是否合并HDV HCV和HIV感染 A1 3 5纤维化检测 可用于预后评估和明确患者是否需要接受抗病毒治疗 A1 乙肝 肝脏硬度测定 LSM 阈值 3 75 KPa 7 2 7 5 8 1 8 4 9 0 11 8 F2 F3 F4 Marcellinetal LiverInt2009 29 242 7 Chanetal JViralHepat2009 16 36 44 Oliverietal WJG2008 14 6154 62 HBV治疗的基本指标 4慢性HBV感染的治疗目标和终点 5治疗的适应症 适应症 HBeAg阴性 HBVDNA 2000IU mL HBVDNA2000 20000IU mL HBVDNA 20000IU mLALT 2xULN ALT ULN ALT1 2xULN ALT 2xULN ALT1 2xULN ALT 2xULN ALT ULN 监测 评估纤维化 治疗纤维化 2 治疗 监测ALT HBVDNA 1 3个月评估纤维化 Bx若 30岁治疗纤维化 2 治疗评估纤维化 治疗可行肝活检 间隔3个月的连续2次检测给予抗病毒治疗 若年龄 30岁 若年龄F2metavir Ishak F3纤维化 适应症 HBeAg阳性 HBVDNA 2000IU mL HBVDNA2000 20000IU mL HBVDNA 20000IU mL ALT ULN ALT ULN ALT1 2xULN ALT 2xULN 纤维化 2 治疗 监测3 6个月评估 纤维化治疗 纤维化 2 中度 重度炎症 监测3 6个月 评估纤维化 Bx治疗 ALT持续1 2xULN年龄 25岁HCC 肝硬化家族史 监测 肝活检呈中度 重度炎症反应 HAI的Ishak活性评分 3 18或METAVIR活性评分A2或A3 显著纤维化 METAVIR纤维化评分为F 2或IshakF 3 非侵入性 Fibroscan LSM值为 8 APRI 6关于HBV感染的治疗成功 应答预测因子 随访和停药标准 6 1核苷 酸 类似物治疗 6关于HBV感染的治疗成功 应答预测因子 随访和停药标准 6 1核苷 酸 类似物治疗的最佳疗程 NA类药物停药后 6个月内每3个月检测1次 之后每6个月检测1次 A2 6 2 1适用人群 ALT升高的初治患者 A1 6 2 2疗程 HBeAg阳性 阴性均为48周 A1 6 2 3HBV基因型检测 推荐用于HBVA基因型与D基因型流行地区的干扰素治疗前检测 A1 6 2 4监测 血常规 ALT每月 TSH每3个月 在用药的12个月内持续监测安全性 A1 6 2 5HBeAg阳性 在疗程的第6和第12个月 以及疗程结束后的第6和第12个月 检测HBeAg 抗HBe和HBVDNA A1 每3个月检测HBsAg水平 A1 HBeAg阴性 在疗程的第6和第12个月 以及疗程结束后的第6和第12个月 检测HBVDNA A1 每3个月检测HBsAg水平 A1 6关于HBV感染的治疗成功 应答预测因子 随访和停药标准 6 2干扰素治疗 6疗程中的停药标准 6 2 6HBeAg阳性 若第12周未能达到qHBsAg2log10IU mL 应考虑停用PEG IFN治疗 B2 6 2干扰素治疗 7肝硬化前期慢性乙肝的一线治疗策略 7 1临床决策应有患者共同参与 决定选用PEG IFN还是NA类药物 A1 7 2当治疗目标是通过有限疗程获得持续应答时 PEG IFN是最合适的一线治疗方案 相对而言NA类药物则需要长期服药 B2 7 3推荐PEG IFN48周疗程用于HBeAg阳性患者 这是达到HBeAg血清学转换的最佳方案 B1 该方案也推荐用于HBeAg阴性患者 有可能达到停药后的持续应答 B2 7 4患者的筛选 ALT升高 HBVDNA为低 中等水平 个体化的治疗决策有助于获得治疗成功 A1 7 5同时联用PEG IFN和NA类药物已显示具有良好的安全性 并有望改善疗效7 6序贯联合 在降低病毒载量后 加用PEG IFN有望改善疗效 但仍需进一步评估 核苷 酸 类似物或干扰素或联合方案 8慢性HBV感染治疗失败及其管理 8 1通过患者教育 提高依从性 并选择强效高耐药屏障的药物 TDF和ETV 避免发生治疗失败8 2若采用低耐药屏障的药物 LAM LdT和ADV 应定期监测是否发生病毒学突破 慢性HBV感染治疗失败的管理 9慢性HBV感染伴严重肝病患者的治疗 9 1 1PEG IFN方案可用于代偿良好的肝硬化患者 效果与CHB患者类似 A1 推荐应谨慎用药 并密切监测 以避免并及早诊断肝脏失代偿9 1 2NA类药物中首选TDF或ETV A1 9 1 4即使NA类药物治疗获得病毒学缓解 仍有必要监测HCC A1 9 1代偿性肝硬化患者的治疗 9慢性HBV感染伴严重肝病患者的治疗 9 2 1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化 其抗病毒方案较为复杂 且患者可能正在等待肝移植手术 A1 9 2 2所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者 无论HBVDNA水平如何都应开展抗病毒治疗 A1 9 2 3失代偿性肝硬化是PEG IFN的禁忌症 A1 9 2 4TDF和ETV是首选用药 A1 应立即开始治疗 无需等待HBVDNA检测结果9 2 5肌酐清除率较低 50ml min 时 应调整NA类药物剂量 A1 9 2 6NA类药物治疗失代偿性肝硬化患者 需终生用药 B1 9 2 7即使达到病毒学缓解 仍有必要监测HCC A1 9 2失代偿性肝硬化患者的治疗 10慢性HBV感染再激活患者 包括出现ACLF的患者 的治疗 10 1再激活 活动性病毒血症 在病情稳定或HBV不可测的患者中 发生HBV复制水平上升 自基线上升 2log 或未检测基线HBVDNA的患者 检出HBVDNA水平 20000IU ml B1 10 2肝炎爆发 或急性发作 ALT骤升至 5ULN B1 10 5病情严重程度依赖于基础肝病 一旦发生ACLF 预后将会很差 A1 10 6立即开始NA类药物治疗 A1 10 7若发生重度肝脏衰竭 如MELD 30 应施行肝移植 B1 10 8第2周时评估HBVDNA的下降情况 若降幅 2log 预后将会很差 考虑肝移植 A1 12肝移植后乙肝复发的预防和治疗 评估风险状态 低风险患者 肝移植时HBVDNA不可测 无需HBIg强效NA类药物 TDF或ETV 肝移植后避免HBV复发的预防性治疗 高风险患者 肝移植时HBVDNA可测 出现HBV耐药 合并HIV HDV感染 移植时出现HCC 抗病毒治疗中依从性差 在无肝期10000IUIVHBIg 随后每天600 1000IU肌注 静注 持续7天 然后每周1次持续3周 再后每月1次 抗 HBs水平 100mIU ml维持1年B1强效NA类药物 TDF或ETV B1 13特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗 13 1HBV HIV合并感染 HBV HIV合并感染 无论免疫学 病毒学或组织学状态如何 都应考虑尽早开展抗HIV和抗HBV双重治疗 LAM初治 LAM经治 HAART包括TDF LAM或FTC HAART包括TDF加用或替换一种NRTI 图 慢性乙肝合并HIV感染者的治疗 CD4 500 ml且不愿意起始HAART的患者 可以在抗HIV治疗前先行HBV治疗 应选用无抗HIV活性的药物 例如PEG IFN ADV 和LdT PEG IFN可用于A基因型 低水平HBVDNA 高水平ALT的患者 若ADV或LdT治疗12个月后 无法达到HBVDNA不可测的治疗目标 则应考虑进行抗HIV治疗 13特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗 3 13 2HBV HCV合并感染 监测 P PEG IFN R 利巴韦林NUC 核苷 酸 类似物 图 HBV HCV合并感染的治疗 HBsAg阳性且抗 HCV阳性 活动性HCV 非活动性HBV 活动性HCV 活动性HBV 非活动性HCV 活动性HBV 非活动性HCV 非活动性HBV 治疗HCV P R监测HBV再激活 治疗HCV P R监测HBV应答和再激活或治疗HCV和HBV P R NUC 治疗HBV P或NUC 13特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗 3 13 3 1HBV HDV合并感染患者 应评估优势病毒 采用PEG IFN治疗12 18个月 治疗后6个月监测并持续 A1 3 13 3HBV HDV合并感染 13特殊患者人群中慢性HBV感染的治疗 13 4 1慢性HBV感染不应该成为临床实践或医学研究 外科手术 牙科手术或相关医务工作的阻碍 A1 13 4 2医务人员和学生应筛查HBV感染 包括HBsAg 抗HBs和总抗HBc A1 13 4 3所有未感染HBV的医务人员都应该接种HBV疫苗 A1 13 4 5感染HBV的医务人员 至少每6个月进行定期检测 B1 13 4医务人员 13 5 2对于需要抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇 TDF作为B类药物 推荐用于孕早期至孕晚期 B1 13 5 3若HBVDNA 6 7log10IU mL