血脂异常及常用调脂药物 血脂异常及调脂治疗的目标值常用调脂药物的种类及特点特殊人群的血脂异常治疗 血浆脂蛋白的特性及功能 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 413 血脂检测及临床意义 临床上检测血脂的项目较多 血脂的基本检测项目为TC TG HDL C和LDL C 其他血脂项目如载脂蛋白apoAI apoB 脂蛋白小aLp a 等的检测属于研究项目 不在临床基本检测项目之列 1 总胆固醇 TC TC是指血液中各脂蛋白所含胆固醇之总和 影响TC水平的主要因素有 1 年龄与性别 2 饮食习惯 3 遗传因素 与脂蛋白代谢相关酶或受体基因发生突变 是引起TC显著升高的主要原因 2 甘油三酯 TG 临床上所测定的TG是血浆中各脂蛋白所含TG的总和 与TC不同 同一个体的TG水平受饮食和不同时间等因素的影响较大 所以同一个体在多次测定时 TG值可能有较大差异 人群中血清TG水平呈明显的正偏态分布 3 高密度脂蛋白 HDL C 基础研究证实 HDL能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢 提示HDL具有抗动脉粥样硬化作用 由于HDL所含成分较多 临床上目前尚无方法全面地检测HDL的量和功能 故通过检测其所含胆固醇的量 间接了解血浆中HDL的多少 4 低密度脂蛋白 LDL C LDL代谢相对较简单 且胆固醇占LDL重量的50 左右 故目前认为 LDL C浓度基本能反映血液LDL总量 LDL C增高是动脉粥样硬化发生 发展的主要脂质危险因素 一般情况下 LDL C与TC相平行 但TC水平也受HDL C水平的影响 故采用LDL C作为对冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的危险性评估 上述影响TC的因素均可同样影响LDL C水平 血脂异常 通常指血浆中TC和 或 TG升高 俗称高脂血症 实际上也泛指包括低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常 归纳起来有三种 1 继发性或原发性高脂血症2 血脂异常的表型分型法 实用角度出发 3 血脂异常的基因分型法 血脂异常危险分层方案 注 其他危险因素包括年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 低HDL C 肥胖和早发缺血性心管病家族史 血脂检查的重点对象 冠心病 脑血管病或周围动脉粥样硬化病者高血压 糖尿病 肥胖 吸烟者冠心病或动脉粥样硬化病家族史者 尤其是直系亲属中有早发病或早病死者皮肤黄色瘤者家族性高脂血症者40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 413 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL C值及其目标值 二 常用调脂药物及特点 调脂药作用机制 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收 促进胆酸或胆固醇随粪便排出抑制胆固醇体内合成 或促进胆固醇的转化促进细胞膜上LDL受体表达 加速脂蛋白分解激活脂蛋白代谢酶类 促进甘油三酯分解阻止其它脂质体内合成 或促进其它脂质代谢 调脂药的分类 降TC 降TC及兼降TG他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 唯一一种胆固醇吸收抑制剂 树脂 胆酸螯合物 主要降TG 兼降TC贝特类 非诺贝特 烟酸及其衍生物 他汀类药物常用剂量和最大剂量 他汀类药物药动学基本特点 广泛首过代谢 个体间吸收度有较大差异 生物利用度低 基本上经胆道从粪便中排泄 主要通过P450酶系代谢 高蛋白结合率 药物相互作用广泛 常用他汀类调血脂作用特点 注 升高 降低 他汀类药物常见不良反应 胃肠道不适 皮疹 头痛转氨酶升高 可高于正常值上限3倍 但停药后可恢复正常 肝病者慎用 肌病 肌炎 横纹肌溶解 肾功能衰竭 主要表现为 肌痛 压痛 肌乏力 最多见于腓肠肌或背部 也可为全身性肌酸磷酸激酶 CPK 升高可伴有发热 恶心 呕吐肌红蛋白血症 肌红蛋白尿 肾功能衰竭 肌痛表现为肌肉疼痛或无力 不伴肌酸激酶 CK 升高 肌炎有肌肉症状 并伴CK升高 横纹肌溶解是指有肌肉症状 伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高 常有褐色尿和肌红蛋白尿 这是他汀类药物最危险的不良反应 严重者可以引起死亡 西伐他汀 拜斯亭 事件 1 美国临床实践中有50余例服用拜斯亭者出现横纹肌溶解导致死亡报告 导致人们对他汀类药物相互作用重视 2001年被拜耳公司招回 2 事件原因 剂量过大引起血浓度过高 各种疾病状态或潜在药物相互作用导致血浓度过高 易发生肌病的高危因素 高龄 特别是 80岁 女性多见 体形瘦小 体质虚弱合并多系统疾病 如慢性肾衰竭 特别是病因为糖尿病 围手术期同时服用多种药物大量饮用葡萄柚汁酗酒合并使用某些特殊药物 如 吉非罗齐 吡咯类抗真菌药物 酮康唑 依曲康唑 环孢素 大环内酯类抗生素 维拉帕米 胺碘酮 抗抑郁药等 1 辛伐他汀 Vytorin 依折麦布与辛伐他汀的合剂 和阿托伐他汀均通过CYP3A4代谢2 在使用他汀而发生横纹肌溶解的患者中 60 同时合并使用了抑制CYP3A4的药物3 瑞舒伐他汀通过CYP2C9代谢 因此发生药物相互作用的可能性较少 NLA数据库研究 USNationalLipidAssociation 美国国家脂质协会 他汀类药物的安全性 他汀类药物不会增加癌症的发生率 AmJMed 2001 110 716 723 2012年11月10日 美国新一期 新英格兰医学杂志 中丹麦研究人员研究发现 服用降TC的他汀类药物与癌症患者较低的死亡率具有关联 丹麦哥本哈根大学的研究人员分析了丹麦1995年至2007年间确诊的近3万名40岁以上癌症患者的数据 对他们的随访直到2009年年底结束 研究人员发现 和从未服用过他汀的癌症患者相比 服用过此类药物的癌症患者死于癌症的比例要低15 他们推测 其原因可能在于他汀能影响肿瘤细胞生长和扩散的生化通道 英国伦敦大学卫生与热带医学院等机构的研究人员在英国新一期医学刊物 科克伦图书馆 上报告说 他汀类药物的确在治疗心血管疾病等方面有效 但对患心脏病风险不高的普通大众来说 服用他汀类药物的副作用到底有多大还须进一步研究 他汀类药物的安全性 贝特类 通过激活过氧化物酶增生体活化受体 从而去除血液循环中富含TG的脂蛋白 降低血浆TG和提高HDL C水平 促进TC的逆向转运 并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变 代表药物 非诺贝特 吉非贝齐 苯扎贝特常见不良反应为消化不良 胆石症等 也可引起肝脏血清酶升高和肌病 绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病 吉非贝齐虽有明显的调脂疗效 但安全性不如其他贝特类药物 由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病 应用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶 烟酸类 烟酸属B族维生素 当用量超过作为维生素作用的剂量时 可有明显的降脂作用 烟酸能抑制脂肪组织中的脂解作用 降低游离脂肪酸的血浆浓度 能在辅酶A的作用下与甘氨酸合成烟尿酸 从而阻碍肝脏利用辅酶A合成TC 并能减少肝脏对VLDL及LDL的合成 故可有效地降低TC TG及LDL 升高HDL 还是能够降低脂蛋白 a 的少数药物之一 代表药物 烟酸 阿西莫司常见不良反应有颜面潮红 高血糖 高尿酸 或痛风 上消化道不适等 这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风 相对禁忌证为溃疡病 肝毒性和高尿酸血症 缓释型制剂的不良反应轻 易耐受 调脂药物治疗的疗效比较 药物选择 1 高胆固醇血症 首选他汀类药2 高甘油三酯血症 首选贝特类药3 低HDL C血症 治疗性生活方式改变 TLC 选药待定4 混合型血脂异常 以TC升高为主 首选他汀类药 若TG 500mg dL 首选贝特类或烟酸 缓释烟酸 类药先降低TG 如TG 500mg dL仍将LDL C达标作为首要目标 非HDL C作为次要目标 选用较大剂量他汀类药物 中国成人血脂异常防治指南 病人血脂水平未达标怎么办 查找未达标原因生活方式其它危险因素的控制 尤其是血糖的控制服药依从性强化TLC 治疗性生活方式改变 强化降脂治疗LDL C未达标 他汀类加量或调整药物种类混合性高脂血症 联合用药透析疗法 仅用于极个别的对他汀类药物过敏或不能耐受者或罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者 调脂治疗中血脂与安全指标的监测 一 药物治疗开始后4 8周时复查血清转氨酶 AST ALT 和CK二 按血脂水平判定疗效 疗效不满意时 应考虑增大剂量或更换调脂药品种三 ALT 正常上限3倍和或CK 正常上限5倍 应减量或停药四 若有异常监测指标 应定期复查 追踪到恢复正常为止 中国成人血脂异常防治指南 三 特殊人群的血脂异常治疗 住院后立即或24小时内进行血脂测定 并以此作为治疗的参考值 无论患者的基线TC和LDL C值是多少 都应尽早给予他汀类治疗 除非出现禁忌证 使LDL C降至 1 8mmol L 或在原有基线上降低40 急性冠脉综合征时的降脂治疗 糖尿病 LDL C作为首要治疗目标 治疗目标为LDL C 2 6mmol L 治疗首选用他汀 治疗强度应达到LDL C水平降低30 40 高TG血症作为治疗目标 TG1 7 2 27mmol L时 治疗措施是 非药物治疗 包括治疗性饮食 减轻体重 减少饮酒 戒烈性酒TG水平在2 30 5 63mmol L时可应用贝特类或烟酸类 糖尿病 低HDL C血症作为治疗目标 治疗的首要目标是LDL C LDL C达标后 当有高甘油三酯血症时 下一个目标是纠正低HDL C 戒烟 减轻体重 减少饱和脂肪和胆固醇摄入和增加不饱和脂肪摄入 规律运动 有助于升高HDL C 生活方式治疗未能达标时加用药物治疗 选用贝特类或烟酸类 中度以上的高甘油三酯血症 TG水平在2 26 5 5mmol L者 非HDL C成为治疗的次级目标 为了达到非HDL C的目标值 LDL C的目标值 0 78mmol L 需要药物治疗 加用烟酸类或贝特类 TG 5 65mmol L时 首要目的是通过降低TG来预防急性胰腺炎的发生 治疗选用贝特类或烟酸类 低HDL C血症 对于单纯HDL C的个体 应首先采用改善生活方式的措施 鼓励进行生活方式的改变包括戒烟 减轻体重 增加不饱和脂肪酸摄入 规律运动以及适量饮酒 以达到升高HDL C的目标 对低HDL C 低危LDL C患者 或用他汀后HDL C仍低者 给烟酸类或贝特类治疗 混合型血脂异常的治疗 高LDL C伴高甘油三酯血症患者 LDL C水平达标是首要的治疗目标 然后根据TG水平来选择治疗措施 即逐渐增加他汀类剂量以进一步降低LDL C和使非HDL C达标 或加用另一种降脂药以降低TG LDL C已降至其目标水平 但TG水平 5 65mmol L 500 dl 可小心加用另一种烟酸或贝特以尽快降低TG 在有动脉粥样硬化性心血管疾病伴严重高甘油三酯血症患者 通常需要联合他汀类与贝特类 或他汀类与烟酸类 常需要联合作用机制不同的降脂药物 老年人血脂异常的治疗 老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物治疗 加之老年人有不同程度的肝肾功能减退 药物的代谢动力学改变 易于发生药物相互作用和不良反应 降脂药物剂量的选择需要个体化 起始剂量不宜太大 在监测肝肾功能和肌酶的条件下合理调整药物用量 谢谢大家