生物药剂学与药物动力学biopharmaceutics pharmacokinetics 第一章生物药剂学概述 学科出现的背景 学科出现的标志 生物药剂学 biopharmaceutics 一词最早见于1961年Wagner的综述 WagnerJG Biopharmacutics Absorptionaspects JPharmSci 1961 50 359 该文章总结了影响药物制剂疗效的因素 并提出了生物药剂学这一名词 一 生物药剂学的基本概念 一 生物药剂学的概念生物药剂学 Biopharmacutics 是研究药物及其剂型在体内的吸收 分布 代谢与排泄过程 阐明药物的剂型因素 机体的生物因素和药物效应之间相互关系的科学 剂型因素 药物的某些化学性质 如同一药物的不同盐 酯 络合物或前体药物 即药物的化学形式和药物的化学稳定性 药物的某些物理性质 如粒子大小 晶型 晶癖 溶解度 溶出速率等 药物的剂型及用药方法 注射剂 片剂 胶囊剂 丸剂 软膏剂和溶液剂等 制剂处方中所用辅料的性质与用量处方中药物的配伍及相互作用制剂的工艺过程 操作条件与储存条件等 生物因素 种属差异 如鼠 兔 狗和人的差异种族差异 如不同人种的差异性别差异 如动物的雌雄与人的性别差异年龄差异 如新生儿 婴儿 青壮年和老年人等生理功能的差异生理与病理条件的差异 生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化遗传因素 酶的活性 药物效应 药物效应指药物作用的结果 是机体对药物作用的反应 由于药物的两重特性 药物效应既包括治疗效果也包括副作用和毒性 表现为临床应用的有效性与安全性问题 这也是所有药学学科共同关注的焦点 正确评价药物制剂质量 设计合理的剂型 处方及制备工艺 为临床合理用药提供科学依据 使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性 二 生物药剂学的研究目的 三 药物的体内过程 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 药物从用药部位进入体循环的过程 药物从体循环向各组织 器官或者体液转运的过程 药物在吸收过程或进入体循环后 受肠道菌丛或体内酶系统的作用 结构发生转变的过程 或称生物转化 药物及其代谢物排出体外的过程 1 概念 转运 transport 吸收 分布 排泄处置 disposition 分布 代谢 排泄消除 elimination 代谢 排泄 2 相关概念 药物在体内部位的改变 机体对药物的作用 药物从循环系统消失 药物的体内过程 ADME 3 药物体内过程与疗效的关系 吸收 影响药物进入体循环的速度和程度分布 涉及药物到达各组织和器官的能力代谢与排泄 与药物在体内的存留时间有关 二 生物药剂学的地位和作用 一 在药剂学科中的地位 生物药剂学是药剂学的分支学科 药剂学中新剂型的研制 需要体内外质量的保证 制剂体内质量的考察需要借鉴生物药剂学的理论和方法 药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求 研究药物的理化性质对药物体内转运的行为的影响研究剂型 制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响根据机体的生理功能设计缓控释制剂研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础研究新的给药途径与给药方法研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究生物药剂学的研究方法 根据机体的生理功能设计缓控释制剂 1 胃肠道定位给药系统的设计 研究新的给药途径与给药方法 研究中药制剂的溶出度和生物利用度 开展中药生物药剂学研究对于阐明中药成分的体内动态变化规律 筛选新药 改善剂型 控制质量 提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义 研究生物药剂学的研究方法 研究溶出速率测定方法如改进溶出测定装置 溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法如建立鼻腔给药 口腔黏膜给药 经皮给药等体外实验方法及研究其合理性 实验结果的正确性建立模拟体内吸收的体外模型如以Caco 2细胞模型研究药物的小肠吸收 二 在新药开发中的地位 在新药的合成和筛选中 需要考虑药物体内的转运和转化因素在新药的安全性评价中 药动学研究可以为毒性实验设计提供依据在新药的制剂研究中 剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价在新药的临床前和临床试验中 需要进行动物和人体药动学研究 三 与相关学科的关系 1 与药剂学的关系 生物药剂学是药剂学的分支学科 二者互为关联 2 与药物动力学的关系 生物药剂学和药物动力学的研究方法类似 共同为药物体内过程的规律揭示发挥着积极作用 生物药剂学侧重于药物体内过程各环节的规律研究 重点考察剂型因素 生物学因素对这些过程的影响及其与药物效应间的关系 药物动力学侧重于药物体内过程动态变化规律研究 重点考察不同部位 不同时间药物的量变规律 3 与医药学其他学科的关系 生物药剂学与医药学中其他一些学科 如药理学 生物化学有密切的联系 在内容上互相渗透 互相补充 共同研究药物及其他生理有效物质与机体的关系 但与药理学 生物化学在研究重点上是有原则区别的 它既不像药理学那样主要研究对机体某些部位的作用方法和机制 也不像生物化学那样把药物如何参与机体复杂的生化过程作为中心内容 生物药剂学主要是研究药理上已证明有效的药物 当制成某种剂型 以某种途径给药后是否很好的吸收 从而及时分布到体内所需作用的组织及器官 三 生物药剂学的发展 1 生物药剂学分类系统 biopharmaceuticsclassificationsystem BCS 一 研究内容和进展 其他分类系统 生物药剂学处置分类系统 BDDCS 定量生物药剂学分类系统 QBCS 基于渗透系数的分类系统 PCS 2 药物的吸收预测 在新药开发中有40 的化合物是由于生物药剂学与药物动力学性质不适 而在进一步研究中被淘汰 研究药物在剂型中的物理化学性质与药物的吸收之间的关系 在临床阶段以前预测药物的吸收 可节约研究经费 促进有效口服药物的发现 Theruleoffive 当化合物的理化参数满足下列任意两项时 在小肠中的吸收就差 分子量大于500 氢键给体数大于5个 氢键受体数大于10个 计算得到的logP值大于5 0 油水分配系数 3 分子生物药剂学 molecularbiopharmaceutics 1 概念是以飞速发展的分子生物学 细胞生物学 材料学等学科为基础 在分子和细胞水平解释制剂特性 体内处置过程 研究剂型因素对药物作用的影响的一门新兴的分支学科 2 研究方向 药物的细胞内靶向与胞内动力学 药物释放系统由传统的定位于血液 组织为主 转变为定向于细胞内的各种细胞器 一些外源性大分子药物 如多肽 蛋白质 DNA等只有传输到细胞内的某一细胞器才能发挥疗效 然而由于它们的分子量大 生物半衰期短以及在体内易受到酶的降解 需要有能准确调控并转导药物的给药系统 通过剂型设计达到药物细胞内靶向并调控药物在细胞内的药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一 药物转运器的研究 药物转运器是控制药物处置的决定性因素之一 对其进行研究不仅有利于加深对药物吸收的转运机制的了解 同时也为新药开发和临床用药中改善药物处置 减少药物相互作用等提供理论依据 载体是靶向给药制剂的基础 载体的结构和特性决定靶向效率 载体的结构对药物生物转运的影响 跨过细胞膜屏障 注射部位 细胞 细胞核 在体液中的稳定性和靶向性 药物最大限度的释放 不被溶酶体酶降解 并通过核孔 病变部位 基因给药 构成对映体的两个光学异构体在普通条件下的理化性质和旋光相同 但旋光方向不同 因而在药理 毒理及吸收特性等方面存在较大差异 药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性 而另一对映体没有活性或活性较弱 加上在体内的立体选择性结合 导致其体内过程的差异 随着现代分析技术的发展 手性分离方法得到进一步提高 使研究药物对映体的生物药剂学成为可能 从而可对手性药物对映体的药效 药代 毒理等分别作出评价 为临床安全用药提供合理依据 4 药物对映体的生物药剂学研究 20世纪50年代末至60年代初 以德国为首的欧洲各国和以日本为首的很多国家先后应用沙利度胺 反应停 治疗孕妇妊娠反应 结果在1957 1961年沙利度胺上市的4年多的时间里 全世界诞生约1 2万海豹肢畸形儿 这就是震惊世界的 反应停事件 二 新技术和新方法 1 细胞模型的应用2 人工生物膜技术3 生物和物理实验技术