肝肺综合征 HPS hepatopulmonarysyndrome 定义 HPS是指肝功能不全引起肺血管扩张 肺气体交换障碍导致的低氧血症及其一系列的病理生理变化和临床表现 多见于肝硬化患者 HPS作为活动性肝病在肺脏的并发症 因肺血管扩张和肺动静脉分流引起严重低氧血症对肝及全身的影响 已越来越引起临床医师的关注 对伴有低氧血症的严重肝病患者作尸检发现肺毛细血管直径从正常的8 15 m扩张至500 m 病理生理基础 异常的动静脉交通支形成 肺气体交换障碍导致的动脉血液氧合作用异常 甚至低氧血症 发病机制和研究热点 HPS表现严重的低氧血症的原因有 1 通气 血流比例失调 2 肺泡 毛细血管弥散功能障碍 3 通气功能低下 4 氧合血红蛋白亲和能力失常 5 血红蛋白减少 其中最主要原因是肺通气 血流比例失调 肺内分流的产生 HPS时由于肝功能严重受损 肠源性肺血管扩张物质不能被肝细胞灭活造成扩血管物质增多 如胰高血糖素 血管活性肠肽 前列腺素等 肺内皮局部对肠源性扩血管物质敏感性增加 肝脏功能障碍时 非肠源性肺血管扩张物质如心房利钠肽 P物质 肿瘤坏死因子等增多 缩血管物质减少或被抑制 引起毛细血管前交通支开放 形成肺内动 静脉右至左分流 文献报道分流量约为心输出量的20 70 肺内毛细血管床扩张可以是慢性肝病时低氧血症的主要原因 肺泡毛细血管扩张 氧必须经过较长的距离才能达到毛细血管中央的红细胞 且扩张的毛细血管使得红细胞更快地通过肺实质 这样就降低了红细胞氧合的时间 肝硬化患者同时伴有的血容量增多和血流量增加 致使肺泡弥散的容积普遍下降 此外 扩张的毛细血管因缺乏平滑肌细胞而对外界刺激的反应很小 肺微循环在慢性肝病时丧失了自我调节的能力 造成通气 血流比例失调 一氧化氮 NO HPS时肺毛细血管扩张的原因中 一氧化 NO 在HPS发病机制中的作用正在成为研究的热点 HPS时肺内NO生成增多HPS时肺内NOS NO合酶 活性增强HPS时肺内eNOS 内皮型NO合酶 合成增多目前的共识是 肺血管内吞噬细胞的诱导NOS活性表达升高使肺内NO产生过多 导致HPS发生 肺通气 血流比例失调的其它原因是肺外分流肺内动脉高压间质性肺纤维化 临床表现 HPS具有特征性的表现是直立位型呼吸困难 低氧血症 发绀 杵状指多见 其与肝病病因及程度无关 与食道静脉曲张 蜘蛛痣相关联 肺血管扩张 肺蜘蛛痣 常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中发现 因此 皮下蜘蛛痣被认为是有肝外侵犯的标志 甚至有人提出 当患者同时出现皮下蜘蛛痣 门静脉高压和杵状指 趾 时应诊断HPS 直立位型呼吸困难 有立位性缺氧 即由卧位改变为直立位时呼吸困难和紫绀加剧 2下降0 4 以上 这是因为肺血管扩张主要位于两肺基底部 直立位时 因重力作用影响 流经肺下野的血流量增多 致使肺内右至左分流量增多 氧合障碍进一步加重 因此缺氧加剧 动脉血气分析 肺泡氧分压 PaO2 下降 小于70mmHg SaO2下降 小于90 仰卧位变为直立位时PaO2下降大于10mmHg A aPO2上升15 20mmHg P 2 8 的肝病患者 常提示有 存在 但伴有高动力循环和过度换气的患者 2有时不能反映缺氧的实际情况 而A aPO2可以在 2正常时就发生异常 因此 2是估计氧合作用较敏感精确的指标 2 肺泡 动脉氧分压差 2 动脉血氧较肺泡氧分压为低 其差值称 2 一般低于1 33kPa 是反应换气功能的一个粗略指标 2 PIO2 1 25XPACO2PIO2 大气压 气道水蒸气压 Xfio2 气道水蒸气压通常为6 3kPa 47mmHg 肺分流率QS QT 在低氧血症的患者吸入高浓度氧可克服通气血流失调和弥散障碍对氧气体交换的影响 但对较高的肺分流即使吸入纯氧亦不能纠正 QS QT 0 003x 2 0 003x 2 Ca vO2 其中Ca vO2表示动脉与混合静脉血氧含量差 通常以常数3 5 代入 我院以吸入纯氧方法测得123例健康成人平均为3 65 1 69 当 5 在排除心内分流 严重肺疾患及先天性肺动静脉瘘所致分流时 可考虑有肺内分流 胸部X线 胸部X线在HPS时表现无特异性 立位时X线胸片可见到在两肺基底部显示间质性浸润 为血管扩张的阴影 平卧位时消失 尚须与肺间质纤维化相鉴别 胸部CT 胸部CT可显示肺远端血管扩张 有大量异常的末梢分支 可提示HPS的存在 但无特异性 胸部CT排除低氧血症的其它原因 肺气肿 肺纤维化等 用CT对8例HPS患者行胸部扫描 测量其肺主干 左右肺动脉直径及右后下基底肺段的周围血管直径并与正常人及血氧正常的肝硬化患者比较 结果HPS患者的周围血管明显增宽 而中心肺动脉则无明显差异 薄层CT扫描显示HPS的肺段动脉直径与邻近支气管直径的比率明显大于无低氧血症的肝硬化患者 对比增强超声波心动扫描 用振荡的生理盐水 20 甘露醇或吲哚氰绿所产生的60 90 m微泡静脉注射 正常情况下不能通过肺泡的毛细血管 直径正常为8 15 m 到达左心系统 如因肺内微血管扩张导致右至左分流 微泡离开右心室经过3个心动周期后 左心内可见表现为云雾状阴影的微泡存在 由此证实肺内血管扩张的存在 研究发现超声心动图可以鉴别病变部位 经食管超声比经胸壁超声敏感性更高 且与气体交换障碍有更好的相关性 然而经食管超声心动图为侵入性且昂贵的检查 目前尚无在对有低氧血症的HPS患者研究中显示优于经胸壁超声心动图 动态肺灌注显像 是用99mTC标记的聚合白蛋白扫描 其颗粒直径大于20 m 不能通过正常的肺毛细血管 低氧血症的肝硬化患者 扫描结果阳性提示有明显的肺内血管扩张 阴性并不能排除有HPS存在 但敏感性低于经胸超声心动图检查 且不能区分心内分流故不甚理想 肺血管造影 HPS肺血管造影分为两型 型 弥漫性前毛细血管扩张 弥散分布的蜘蛛样 海绵状或污渍样影像 吸100 氧气可以使PaO2升高 型 断续的局部动脉畸形或交通支 孤立的蚯蚓状或团状影像 吸100 氧气对PaO2无影响 然而肺血管造影为侵入性检查 且可能不能发现异常 故不作为筛查首选 但可排除慢性血栓性疾病 可以确定 的肺血管异常类型 并可指导治疗 因此也是诊断 的重要方法之一 诊断诊断标准及诊断方法 诊断 符合下列条件的可以诊断为HPS 1 急 慢性肝脏疾病 2 没有原发性心肺疾病 胸片正常或有间质结节状阴影 3 肺气体交换异常 有或无低氧血症 PA aO2梯度大于15mmHg 2 0kPa 4 对比增强心动超声或 和 肺灌注扫描 肺血管造影存在肺血管扩张和 或 肺内血管短路 5 直立位缺氧 气短 发绀 肺骨关节病 诊断标准 诊断标准 肝硬化基础上 微发泡试验阳性 直立位低氧血症 PaO2小于70mmHg 即可诊断为HPS 如肝硬化基础上 微发泡试验阳性 无直立位低氧血症 说明有肺毛细血管扩张 尚未达到HPS 治疗 一般治疗包括治疗原发病 改善肝脏功能或延缓肝硬化的进程 降低门脉压力 这样有可能减少肺内右向左的分流 吸氧及高压氧舱 适用于轻型 早期HPS患者 可以增加肺泡内氧浓度和压力 有助于氧弥散 但相当一部分肺血管扩张明显者吸入纯氧效果欠佳 栓塞治疗适用于孤立的肺动静脉交通支的栓塞 即肺血管造影 型的HPS患者 选用 圈状弹簧 栓塞术 据报道 术后PaO2可提高约15mmHg 药物治疗 HPS的药物治疗进展缓慢 且疗效并不满意 目前应用的有大蒜 奥曲肽 烯丙哌三嗪 亚甲蓝等 其它药物如心得安 雌激素 环氧化酶抑制剂 阿斯匹林 糖皮质激素 消炎痛等 都有个别报告治疗HPS见效或缓解症状 但也有许多相反的临床报告 目前药物治疗均未得到公认 TIPS 颈静脉肝内门体分流术 transjugularintrahepaticportosystemicshunt TIPS 可改善HPS患者的氧合作用 PaO2和肺泡动脉氧分压差均可明显改善 患者呼吸困难的症状好转 可持续4个月的时间 但亦有无效的报道 对等待原位肝脏移植的HPS患者 TIPS可降低围手术期病死率 提高手术安全性 原位肝脏移植 原位肝脏移植是HPS的根本性治疗方法 HPS合并的进行性低氧血症可作为肝移植的适应证 Kaspar等最近报道原位肝脏移植后患者的氧分压 氧饱和度及肺血管阻力均明显改善 进一步证实原位肝脏移植治疗HPS的效果 肝脏移植成功后出现的肺血管改变提示是缓慢的重构过程而不是血管扩张简单快速的逆转 症状的消解常需在移植后15个月时出现 预后 肝硬化患者出现HPS预后较差 因为HPS引起的低氧血症可导致组织缺氧 常使肝脏功能进行性恶化 从出现呼吸困难到确诊HPS的时间为 4 8 2 5 年 一旦出现呼吸困难2 5年的病死率平均为41