抗菌药在儿童中的合理应用 华山医院 传染病科抗生素研究所 张永信 儿童中规范应用抗菌药更多难处 儿科感染发热的鉴别诊断的范围虽小 但从各阳性结果作诊断的难度较大 规范收集临床标本 明确感染病源的难度大 国内缺少小儿致病菌耐药监测的资料 难以指导临床合理选药 某些抗菌药在儿童中应用的资料不全 常不能明确可否使用或具体用药方案 发现不良反应较难 病家对规范用药不能完全接受 增加了医务人员的压力 小儿常见 G 菌及其药敏 革兰阴性菌的比例约60 肠杆菌科细菌超过三分之二 G 大肠杆菌三分之二对氨苄呈耐药 对一 二代和某些三代头孢 噻肟 耐药率可超过40 对酶抑制剂复合剂 碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感 但对环丙的耐药率很低 小儿常见 G 菌及其药敏 克雷伯菌属 变形杆菌 肠杆菌属 沙雷菌等对抗菌药的敏感率一般比成人为高大便培养以志贺菌属最多见 以往鼠伤寒杆菌比例增多的状态已改变 志贺菌属对氨苄 一代头孢 庆大 磺胺等耐药明显 对部分三代头孢 氨曲菌等的耐药率也见增长 12 5 50 对头孢他定 阿米卡星等仍很敏感 肠杆菌科细菌耐药 产生超广谱 内酰胺酶 ESBLS 是重要原因 其中以克雷伯菌属 大肠杆菌属产酶率为突出 产酶率可达40 以上 这与药敏结果相符 即对酶抑制剂复合剂 碳青霉烯类等呈高度敏感 对头孢高度耐药 小儿常见 G 菌及其药敏 嗜血杆菌属 卡他莫拉菌仅约 G 十分之一 比实际比例为低流感杆菌对复方磺胺的耐药率高 对氨苄耐药率近30 其产酶率比十年前增高 近30 对二代头孢的敏感率见下降 尤其10 20 对头孢克罗耐药 对氯霉素敏感 而对三代头孢 阿奇霉素 美罗培南等碳青霉烯类极为敏感绝大多数卡他莫拉菌产酶 对二 三代头孢 阿莫西林 克拉维酸 大环内酯类 SMZ TMP等敏感 小儿非发酵菌 铜绿假单胞菌在儿童中明显为少 在阑尾炎脓液标本中常可分离到对头孢他定 四代头孢 碳青霉烯类 头孢哌酮 舒巴坦 庆大霉素等极敏感不动杆菌 产碱杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科尚未成为重要致病菌 小儿革兰阳性菌 革兰阳性菌的比例稍比成人高 约40 葡萄球菌中以凝固酶 为多 耐甲氧西林菌株也以凝固酶 MRCNS 为高 约70 这与成人不同 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 的比例 约15 明显低于成人 60 80 MRSA和MRCNS对万古霉素 替考拉宁 全部敏感 对利福平 磷霉素耐药率低 大多MRSA对SMZ TMP敏感 但MRCNS大多对SMZ TMP耐药大多数甲氧西林敏感的葡萄球菌对耐酶青霉素 头孢 氨基糖苷类 新大环内酯类 克林霉素 磷霉素 利福平 SMZ TMP等敏感 肠球菌属 肠球菌属多来自尿路以粪肠球菌为多 对万古霉素 替考拉宁全敏感 对氨苄西林 呋喃妥因也较敏感屎肠球菌较耐药 肠球菌对庆大霉素的耐药率见增长 肺炎球菌 耐青霉素的肺炎球菌 PRSP 目前仅 10 但不敏感菌株 PISP 的比例高 不少城市已超过50 60 PRSP对三 四代头孢 万古 碳青霉烯类 利福平非常敏感 但出现耐三代头孢的个别菌株PSSP对青霉素 头孢等均敏感 但对大环内酯类 林可霉素类耐药率已增高 其他链球菌属 其他链球菌属绝大多数为A组 溶血性链球菌 对青 头孢 酶抑制剂复合剂 林可类很敏感 但常对大环内酯类耐药对于儿科厌氧菌 支原体 衣原体 真菌的临床分离资料缺乏 指导原则的基本内容 抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药 内 外科 针对病原选择疗效好 安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强 在感染部位达有效浓度 安全的品种科学地给药途径 剂量 次数 疗程 联合用药特殊 生理 病理状态 人群的用药落实药事管理措施 1 指导原则 强调抗菌药应用指征 治疗性应用 细菌性感染真菌 分枝杆菌 支原体 衣原体 螺旋体 立克次体 原虫感染 内科预防用药适应证 一或二种特定菌引起的感染 可能有效一段时间内发生的感染 可能有效原发病可治愈或可缓解 可能有效免疫缺陷者一旦出现感染征兆 相关标本培养同时经验治疗 预防用药 外科预防用药 一般不用药特定情况可用药 污染机会多 重要脏器或异物植入术 高龄 免疫缺陷 清洁 污染手术 污染手术 清洁手术针对切口感染 针对性规范用药 手术部位感染或术后全身感染 一 常见手术预防用抗菌药物表 常见手术预防用抗菌药物表 抗菌药在手术时的预防应用 抗菌药在手术时的预防应用 抗菌药在手术时的预防应用 抗菌药在手术时的预防应用 2 强调尽早查明致病原针对用药 规范培养 测药敏 结合临床评价根据临床特点判断病原种类危重感染先经验用药 基本思路 中 重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者 按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点 菌 药 血培养 畏寒 寒颤时 或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2 3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介 拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1 2天后发现培养液混浊 可先涂片染色 痰培养 清洁漱口后取清晨深部痰以清洁无菌器皿收痰涂片见炎症细胞为主 方做培养痰经生理盐水冲洗等处理及时作定量培养取支气管冲洗液 洗刷液 环甲膜穿刺液作培养重复培养其结果一致 常视为致病菌 而反复变化的结果 多为污染菌或寄殖菌 直接涂片 痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光 酶标抗体检测结合直接涂片镜检 人体不同部位的主要正常菌群 部位主要微生物皮肤葡萄球菌 类白喉杆菌 绿脓杆菌 非致病性抗酸杆菌口腔表皮葡萄球菌 溶血链球菌 奈瑟球菌属 乳酸杆菌 类白喉杆菌 厌氧球菌 白念珠菌等鼻咽腔葡萄球菌属 型溶血链球菌 肺炎球菌 奈瑟球菌等菌等眼结膜葡萄球菌 结膜干燥杆菌等外耳道葡萄球菌 类白喉杆菌等肠道大肠杆菌 产气杆菌 变性杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 脆弱类杆菌等前尿道表皮葡萄球菌 类白喉杆菌 非致病抗酸杆菌等阴道乳酸杆菌 类白喉杆菌 大肠杆菌等 依据临床特点判断制病原绿色脓液带荧光绿脓杆菌织坏死明显恶臭厌氧菌迁移性脓肿金葡菌 消化链球菌 类杆菌剧烈腹泻 镜检产肠毒素细菌致脓细胞 白细胞少非入侵性肠炎 革兰阳性菌感染的临床 外毒素 蛋白质 多肽 发热 高热及其毒性表现 面红 皮肤发烫 心率加快 脉洪 兴奋等 血象 WBC增高 中性 特殊性表现 外毒素的特殊表现 白喉毒素心肌炎 循环衰竭 周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐 抽 角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素 葡 呕吐 腹泻红疹毒素 链 红斑炭疽毒素损伤内皮细胞 出血 渗出 皮肤坏死 休克 DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮 理想 品种 抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全 抗菌药最突出的特点 独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑胺 奎奴普汀 达福普汀产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类 酶抑制剂复合剂 头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星 阿米卡星 奈替米星嗜麦芽窄食单胞菌特美汀 舒普深 氟喹诺酮类 感染部位药物浓度高 安全 组织浓度 骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙前列腺氟喹诺酮 红 SMZ TMP 四胆汁大环丙酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉浆膜腔大多药物可入 除包裹积液或脓稠 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度 MICCSF浓度 MICCSF浓度 MIC氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟 0 8 d 伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟利奈唑胺阿米卡星万古 经验疗法 感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤 葡 金葡耐酶青 一代头孢林可红 环感染 疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等 万古大面积烧伤葡 绿脓哌拉或三代头孢环丙等 氨基苷肠杆菌科 氨基苷不动杆菌真菌气管切开 肠杆菌科人工呼吸机绿脓 不动同上同上慢性肺疾金葡 吸入肺炎口腔厌氧菌青 大量 氨基青 酶抑 院外 制剂 克林吸入肺炎肠杆菌科哌拉 甲硝唑庆大 克林 院内 厌氧菌 保留导尿肠杆菌科氨基青 酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓 氨基苷 氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠 B链酶抑制剂复合剂二代 三代头孢流产分娩后肠球 甲硝或克林脆弱类杆菌 胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代 三代头孢脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置静脉导管葡人工替代物肠杆菌科耐酶青 氨基苷万古或三代头孢念珠菌 氨基苷绿脓 药物的安全性 同组药物相比 选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种 主要抗G 菌药物比较 万古霉素去甲万古替考拉宁夫西地酸抗菌G 菌作用强相似相似 对对MRSA更强凝固酶 对其他稍差葡稍差耐药少少已出现单用 易产生入CSF少少少少T1 2 h 664714毒性耳肾相似 红低 局部疼痛低微人综合症TDM必要时必要时不需不需给药途径 IM PO 外用 利奈唑胺Linezolid 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MSS MRS 肠球菌属 包括耐万古菌株 耐药肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖体50S亚基 浓度依赖性口服全吸收主要用于耐万古的葡萄球菌 肠球菌感染 碳青霉烯类 亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁ImipenemMeropenemPanipenemG 肠杆菌科 绿脓杆菌 厌氧菌 对去氢肽酶稳定性不稳稳定尚稳中枢毒性 厄他培南与亚胺培南的比较 表4两性霉素B不同制剂的比较 吡咯类抗真菌药 卡伯芬净Caspofungin 棘白菌素广谱 曲霉 念珠菌 双相真菌 组织胞浆菌 肺孢菌隐球菌耐药作用于胞壁 毒性低可与两性B联合T 9 11h肾损 轻肝损者正常剂量70mg 50mg d 3 强调给药方案科学合理 剂量途径次数疗程联合用药 时间依赖性抗菌药 PAE短 内酰胺类大环内酯类 除阿奇 克林SMZ TMP利奈唑胺Linezolid 时间依赖性抗菌药 PAE短 PAE不明显C 5MIC杀菌速率不变T MIC杀菌活性 T MIC应分次给药 时间依赖性抗菌药 PAE短 T MIC疗效给药间期 0 4 0 5有效率 85 给药间期 0 6 0 7细菌根治率高 浓度依赖性抗菌药 氨基苷类氟喹诺酮类两性B甲硝唑 浓度依赖性抗菌药 C 杀菌活性PAE明显 浓度依赖性抗菌药 联合用药 病原菌不明之严重感染 免疫缺陷者严重感染单药不能控制的混合感染 病原菌 2种单药不能控制的感染性心内膜炎 败血症等重症感染病原菌易产生耐药的长程治疗 结核病 深部真菌感染具有协同作用的联合用药方案 强调有效的行政管理 非限制使用 限制使用 特殊使用 微生物检测 二级 三级医院不同要求 发挥药事委员会职能 制定 实施细则 抗菌药物分级管理 分级管理 非限制使用类 长期应用证明安全 有效 价格较低青 普青林可 克林苯唑 氯唑磷阿莫 氨苄SMZ TMP哌拉甲硝唑头孢唑啉 拉定呋喃妥因 唑酮一代 二代口服黄连素呋辛 替安制霉菌素红乙酰螺旋 麦迪 交沙共35种 限制使用类鉴于抗菌特点 安全性 耐药性的影响 价格略高 美洛 阿洛西林氟喹诺酮酶抑制剂复合剂替哨唑 奥硝唑注射头霉素类 西丁 美唑 抗结核药三代头孢注射 口服两性B氨基苷类 除依替米星 5FC四半合成四氟康唑氯伊曲康唑口服罗红 阿齐 克拉特比奈芬磷霉素氨丁三醇共74种 特殊使用类 碳青霉烯类伊曲康唑注射剂头孢米诺卡泊芬净拉氧头孢伏立康唑依替米星多粘菌素万古 去甲万古 替考拉宁夫西地酸共15种 新生儿抗菌药的药理特点 酶系统不成熟 影响药物代谢灭活 肾功能发育不全 经肾排泄的药物清除减缓 血浆白蛋白与药物结合能力低 游离药物浓度高 胞外液容量大 药物清除相对缓慢 清除半减期延长 这些因素大多使血药浓度增高 毒性反应增多 小儿抗菌治疗原则 宜选用安全有效的杀菌剂如青 头孢等 剂量应按体重计算 新生儿的药动学过程随日龄而变化 故应按日龄调整剂量与用药方案 避免使用毒性明显的药物如氨基糖苷类 氯 多粘 万古 呋喃类 四环素类 磺胺药等 必须应