神经精神系统疾病药物治疗评价 临床药理学教研室汪建云 精神分裂症 精神分裂症 第一节精神分裂症的药物治疗 是以思维 情感 行为之间不协调 精神活动与现实脱离为特征的常见精神病 遗传因素和心理社会因素均起重要作用 临床表现 感知觉障碍思维障碍情感障碍意志行为障碍 分为两型 型阳性症状为主 幻觉 妄想 型阴性症状为主 情感淡漠 主动性缺乏 精神分裂症的病因学说 脑内5 HT能系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下 脑内DA系统功能亢进学说 精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致 左旋多巴 促DA释放的苯丙胺可致 加重精神分裂症未治疗的 型患者 脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂 阻断多巴胺受体 中脑 边缘系统和中脑 皮层系统 目前唯一得到广泛认可 多巴胺能神经通路及主要功能 黑质 纹状体 调控锥体外系运动功能 中脑 皮层 调节认知 思想 感觉 理解 推理能力中脑 边缘叶 调控情绪和感情表达活动 下丘脑 漏斗柄 垂体 结节 漏斗 调控垂体激素分泌体温调节 延髓化学感受区 呕吐中枢 调控呕吐反应 药物作用和机制 药物的治疗作用包括三个方面 1 抗精神病作用 即抗幻觉 妄想作用和激活作用 2 非特异性的镇静作用 3 预防疾病复发作用 目前 抗精神病药物主要通过阻断脑内DA 主要为D2 受体和5 HT受体其作用高5HT2 D2受体作用比例 即药物与5HT2受体的亲和力大于与D2受体的亲和力 比例高者 锥体外系发生率低并能改善阴性症状 按药理作用分第一代抗精神病药 典型抗精神病药 主要阻断D2受体可产生锥体外系反应和催乳素水平升高 不良反应多 代表药物氯丙嗪 低效价 氟哌利多 高效价 等以改善阳性症状和控制兴奋为主第二代抗精神病药物 非典型抗精神病药 主要阻断5 HT2A和D2受体较少产生锥体外系反应和催乳素升高 不良反应少代表药物氯氮平 利培酮 奥氮平等对阳性 阴性症状均有改善作用 更适用于首发患者 阴性症状明显 有明显情感障碍 对药物耐受性差的患者 抗精神病药 抗精神病药 二甲胺类氯丙嗪 吩噻嗪类哌嗪类奋乃静哌啶类硫利达嗪丁酰苯类氟哌啶醇硫杂蒽类泰尔登其他药物五氟利多氯氮平 按化学结构分 氯丙嗪 chlorpromazine 第一代经典抗精神病药 一 吩噻嗪类 二甲胺类 主要阻断脑内多巴胺受体是长期应用产生不良反应的基础 作用机理 氯丙嗪阻断的受体种类 DA受体 抗精神病 M 受体 抗胆碱作用 受体 致体位性低血压 5 HT受体 潜在的抗精神病 作用与疗效 中枢神经系统作用抗精神病作用 消除幻觉 妄想 生活能自理 主要与其阻断中脑 边缘系统及中脑 皮层通路的DA2受体有关 镇吐作用 小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢 对晕动病所致呕吐无效 对体温的影响 抑制下丘脑体温调节中枢 使体温能随环境温度而变化 植物神经系统的作用阻断 受体 血管扩张 血压下降 体位性低血压 翻转肾上腺素的升压作用阻断M 受体 作用较弱 口干 便秘 排尿困难等 内分泌系统作用阻断下丘脑结节 漏斗DA通路之DA2受体 导致催乳素分泌增多 卵泡刺激素 促皮质素和生长激素分泌减少 1 锥体外系反应 震颤麻痹急性肌张力障碍静坐不能 治疗 不良反应 阻断黑质 纹状体通路的D2样受体纹状体DA功能 胆碱能神经功能相对亢进 抗胆碱药 安坦 不用左旋多巴 对症治疗 地西泮 普萘洛尔 迟发性运动障碍 又称迟发性多动症 表现为口 舌 颊三联症 吸吮 舔舌 咀嚼 以及四肢舞蹈样动作 系长期大量用药所致 停药后仍长期不消失 甚至恶化 中枢抗胆碱药不但无效 反而使之加重 若早期发现 及时停药 可以恢复 DA受体数目 敏感性 突触前膜DA释放 1 减药 停药或改氯氮平治疗2 停用抗胆碱药3 对症治疗 利血平重在预防 2 内分泌紊乱 表现为催乳素增多而性激素减少3 外周抗胆碱样副作用 阻断M Ach受体的症状4 心血管系反应 阻断 受体 引起体位性低血压5 过敏反应 皮疹 皮炎 粒细胞缺乏 血小板减少等造血系统过敏反应 偶见过敏性肝损害6 药源性精神异常 兴奋 躁动 抑郁 幻觉 妄想意识障碍等7 恶性综合征 表现为高热 肌僵直 妄想 意识不清和循环衰竭 治疗可用DA受体激动药 如溴隐亭 及对症治疗 临床应用 主要用于I型精神分裂症 精神运动性兴奋和幻觉妄想为主 的治疗 尤其对急性患者效果显著 不能根治 需长期用药 甚至终生治疗 对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情治疗精神病一般采用口服给药 剂量因人而异 从小剂量开始 逐渐增量 一 吩噻嗪类 哌嗪类 抗精神病作用和镇吐作用较氯丙嗪强 约6倍 对急性幻觉 妄想和情感淡漠效果较好主要不良反应为锥体外系反应 但对心 肝 肾 肺的影响很小门诊多作首选 住院病人也常用 奋乃静 perphenazine 一 吩噻嗪类 哌啶类 抗精神病作用比氯丙嗪弱 锥体外系反应比氯丙嗪弱 适用于轻症精神病患者 门诊多喜用 硫利达嗪 thioridazine 吩噻嗪类抗精神病药作用比较 药物氯丙嗪奋乃静硫利达嗪抗精神病 剂量 mg d 300 8008 32150 300副作用镇静作用 锥体外系反应 降压作用 镇吐作用 二 丁酰苯类 氟哌啶醇 选择性阻断D2受体抗精神病和镇吐作用比氯丙嗪强 约50倍 锥体外系反应比氯丙嗪明显一种非镇静作用的抗精神病药 氟哌啶醇 haloperidol 又名氯丙硫蒽 商品名泰尔登与三环类抗抑郁药结构相似 有弱抗抑郁作用抗精神病作用比氯丙嗪弱 但镇静 抗焦虑 抗抑郁症作用较强 锥体外系反应比氯丙嗪弱 三 硫杂蒽类 泰尔登 氯普噻吨 chlorprothixene 舒必利 sulpiride 阻断DA受体对急慢性精神分裂症疗效均较好 镇吐作用强 无镇静作用 锥体外系反应轻 不良反应较其它抗精神病药轻 四 其它第一代抗精神病药 五氟利多 penfluridol 选择性阻断中枢DA受体长效 为目前唯一的口服长效抗精神病药 尤适用于慢性维持治疗 氯氮平 clozapine 苯二氮卓类 广谱抗精神病药阻断5 HT2A受体和DA2受体作用较强 其他药物无效常能奏效 特异性阻断中脑边缘系统D4亚型受体 而对黑质纹状体系统的D2 D3亚型受体亲和力小 故几无锥体外系反应 主要不良反应粒细胞减少 是目前公认的唯一治疗难治性精神分裂症的药物 第二代抗精神病药 奥氮平 clozapine 阻断DA2受体和5 HT2受体分子结构和氯氮平很相似 锥体外系反应弱 不引起粒细胞缺乏 适用于典型抗精神病药物治疗无效而又对氯氮平有不良反应的患者 第二代抗精神病药 利培酮 risperidone 阻断DA2受体和5 HT2受体适用于急慢性精神分裂症 由于本药剂量小 用药方便 锥体外系反应及抗胆碱反应轻 病人乐于接受 目前已成为一线药物 药物治疗原则 1 药物选择原则2 单一药物治疗原则3 个体化用药原则4 缓慢加减药物剂量和安全原则5 换药和合并用药原则6 全程治疗原则 药物的选用 阳性症状为主第一代药物氯丙嗪 代表药物 氟哌利多醇 奋乃静 也可选择第二代药物利培酮 奥氮平 两类药物疗效相当阴性症状为主首选第二代 慎用氯氮平第二代疗效好 药物治疗分期 1 急性治疗期 4周2 巩固治疗期剂量原则上维持急性期的药物剂量疗程一般3 6周3 维持治疗期缓慢减量 减至原固定剂量的1 3至1 2 时间不少与2 5年 第二节帕金森病的药物治疗 帕金森病 Parkinsondisease PD 又称震颤麻痹 慢性进行性运动障碍 发病年龄多在50岁以上 随着社会老龄化 呈上升趋势 是一种中枢神经系统锥体外系变性疾病 主要症状为震颤 静止性 肌紧张强直和运动障碍 因肌张力增强而常呈特殊的面容 姿势与步态 概述 从1997年开始 每年的4月11日被确定为 世界帕金森病日 这一天是帕金森病的发现者 英国内科医生詹姆斯 帕金森博士的生日 分类 继发性震颤麻痹 帕金森综合征 原发性震颤麻痹 帕金森病 1817年帕金森医生首先报道此疾病 DA神经元变性 导致DA不足 Ach相对兴奋 NE神经元变性 导致NE不足 组胺和5 羟色胺之间的平衡被破坏 MAO B能氧化DA 使其变成神经毒 病因 黑质 多巴胺能神经 纹状体 脊髓前角运动神经元 尾核 胆碱能神经 壳核 脊髓前角运动神经元 黑质病变 多巴胺合成 多巴胺能神经功能 胆碱能神经功能相对 帕金森病运动障碍 多巴胺动态平衡Ach脑内DA受体 尾 壳核 Ach受体运动增多平衡破坏运动减少舞蹈病震颤麻痹 帕金森氏病患者黑质有病变 使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低 神经功能减弱 产生帕金森氏病的张力增高的症状 CA可被细胞中COMT及MAO破坏 2 氧化应激学说 自由基氧化神经膜类脂 破坏DA神经元功能抗氧化治疗 维生素E DAH2O2 MAO 多巴胺类药中枢抗胆碱药MAO B抑制剂和维生素E等抗氧化药物 常用药物 1多巴胺的前体药左旋多巴 L dopa 2左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶 AADC 抑制剂卡比多巴 Carbidopa MAO抑制剂司来吉兰 Selegiline 儿茶酚胺 氧位甲基转移酶 COMT 抑制剂3多巴胺受体激动药溴隐亭 bromocriptine 4促多巴胺释放药金刚烷胺 amantadine 拟多巴胺类药 硝替卡朋 托卡朋 多巴胺类药 为DA的前体 吸收后约有1 左右用药剂量通过血脑屏障 在脑内为多巴脱羧酶转化为DA 起替代疗法作用 其余大部分在外周转化为DA 是引起不良反应的主要原因 本品能使80 左右患者症状有改善 其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好 而对震颤之疗效较差 原发性者疗效较好 而老年及脑炎后继发者疗效较差 本品的另一用途是改善肝昏迷的症状 增加DA前体物质 左旋多巴 早期不良反应胃肠道反应 L DOPA在中枢和外周脱羧形成的DA兴奋延髓呕吐中枢及刺激胃肠道引起恶心呕吐 数周后可耐受 应用多潘立酮可消除直立性低血压 外周DA负反馈作用抑制NE释放 DA舒张血管 心律失常 DA激动 受体 受体阻断药对抗 增加DA前体物质 左旋多巴 长期用药不良反应运动障碍 不随意运动 摇摆运动等 为DA受体过度兴奋所致 用DA受体拮抗药左旋千金藤啶碱治疗开 关现象 开 症状减轻 关 突然出现运动失调加重 与剂量无关 治疗 减量或暂停用药 受体复敏后小剂量开始 或加用AADC抑制剂或DA激动剂或MAO B抑制剂精神症状 精神错乱 减量停药 选择氯氮平治疗 增加DA前体物质 左旋多巴 用法与注意事项 应从小剂量开始 缓慢增量 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶 如与本品同用既减少进入脑中的本品的量 降低其疗效 又能增加外周DA引起的不良反应 故应用本品时应停用维生素B6多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂 MAO A1 不可与本品同用利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取 多种抗精神病药阻断DA受体 均能降低本品的作用 应予禁用抗精神病药阻断中枢DA受体 降低左旋多巴的疗效 增加DA前体物质 左旋多巴 AADC抑制剂 卡比多巴 不能通过血脑屏障 抑制左旋多巴外周脱羧 促进其进入中枢神经系统 提高左旋多巴疗效 减轻外周副作用单独基本无作用 卡比多巴 左旋多巴复方制剂为息宁 单胺氧化酶B抑制药 司来吉兰 特异的B型单胺氧化酶抑制药 MAO BI 具有抗氧化 神经保护作用可透过血脑屏障 可减少脑中DA降解 可与左旋多巴制剂合用消除其 开关 现象无特殊不良反应 偶见眩晕 焦虑 幻觉等开始剂量清晨用药一次 5mg 次 每日剂量不超过10mg 与左旋多巴联用可增加其疗效适用于其它多巴复方制剂疗效减退 开关现象严重的病人硝替卡朋 nitecapone 托卡朋 tolcapone 恩他卡朋 entacapone comtan COMT抑制剂 直接激动DA受体改善运动不能和肌肉强直 对震颤疗效较差左旋多巴或其复方制剂无效 本品常可有效可与左旋多巴复方制剂合用消化道反应及开关现象较左旋多巴少 精神症状多小剂量开始 缓慢加量禁忌症同左旋多巴相似 激动