抗心律失常药物的安全性问题及稳心颗粒治疗中的优势 北京大学人民医院郭继鸿 主要内容 抗心律失常药物的作用及安全性膜片钳与离子通道步长稳心颗粒的抗心律失常作用及安全性优势 心律失常的治疗 1 药物治疗2 非药物治疗 1 兴奋与刺激迷走神经 2 电学 起搏器 根治缓慢性治疗快速性 除颤 体外手动 DC体外自动 AED穿戴式 WCD体内自动 ICD 消融术 射频 冷冻 超声 根治某些快速心律失常 3 外科 兴奋和刺激迷走神经 终止室颤的除颤技术 DC 手动除颤 体外 ICD 自动除颤 体内 AED 自动除颤 公共 WCD 自动除颤 穿戴 猝死与AED WCD 1947年 Beck发明了第一台除颤器 揭开了医学除颤的历史 一 DC 手动除颤 体外 心律失常的治疗 1947年 体外手动除颤开始应用 除颤是终止室颤唯一有效的方法挽救了大量的院内猝死 猝死与AED WCD 一 DC 手动除颤 体外 ICD是人类控制和征服猝死艰难曲折道路上的一座丰碑 先驱者Mirowski的开拓性工作永远被世人怀念 1980年2月4日 第一台ICD置入人体 Dr MichelMirowski1924 1990 二 体内自动除颤 ICD 猝死与AED WCD 二 体内自动除颤 ICD 猝死与AED WCD 2001年6月29日 星期五 美国副总统DickCheney置入ICD 三 AED 公众体外自动除颤器为挽救大量的院外猝死 AED应运而生 AED是体外自动除颤器 其安置于公共场所 供公众抢救猝死者使用 1999年FDA批准AED应用 猝死与AED WCD 目击者发现猝死 迅速取到AED 贴好电极片 AED语音提示指导操作 猝死与AED WCD 2000年克林顿推广AED技术 猝死与AED WCD 2000年克林顿推广AED技术 芝加哥1 8 国家平均值5 NoAED AED 猝死与AED WCD 猝死与AED WCD 1998年德国学者Auricchio介绍了一种新型的体外自动除颤器 即穿戴式体外自动除颤器2002年FDA批准应用 四 穿戴式除颤器 WCD 猝死与AED WCD 感知 除颤电极穿在上身 除颤器主机跨在腰间 气囊加压电极贴紧 释放导电糊 病人意识清醒手动终止除颤 猝死与AED WCD 2002年被FDA批准正式应用于临床 猝死与AED WCD 2008年12979例WCD应用结果 猝死与AED WCD 1 医生手动除颤 1947 3 公众自动除颤 AED 1999 4 穿戴式除颤 WCD 2002 2 体内自动除颤 ICD 1980 除颤征服猝死 猝死与AED WCD 心律失常的治疗 1 药物治疗2 非药物治疗 1 兴奋与刺激迷走神经 2 电学 起搏器 根治缓慢性治疗快速性 除颤 体外手动 DC体外自动 AED穿戴式 WCD体内自动 ICD 消融术 射频 冷冻 超声 根治某些快速心律失常 3 外科 兴奋和刺激迷走神经 心律失常的治疗 1947年 体外手动除颤开始应用 1999年以后FDA批准临床应用体外自动除颤器 心律失常的治疗 前言 穿戴式除颤器 WCD 2002年FDA批准应用 前言 体内埋藏式自动除颤器 ICD 1980年临床应用ICD 但无论如何 就大多数心律失常而言 第一线和首选的治疗方法仍然是抗心律失常药物 这些药物能有效阻断细胞膜上各种离子通道的通透性而起到抗心律失常作用 心律失常的药物治疗 心律失常的药物治疗 抗心律失常药物VaughanWilliams分类法 局限性 VaughanWilliams分类方法的资料来源于单细胞微电极记录 全细胞的电压钳制和膜片钳 较简单的显示了这些药物在正常组织中如何调节离子通道的传导性的 相对于体内的电生理作用来说 所能够提供的信息是贫乏的 CAST试验 心律失常药物抑制试验背景 急性心梗室性心律失常发生率80 100 并增加心梗死亡率 医生常用药物控制频发室早 希望降低死亡率 这一作法是否合理需要验证目的 通过抗心律失常药物治疗 减少心梗患者室性早搏及死亡率主持 美国心肺血液病研究所及14个中心方法 多中心 前瞻性 随机 双盲 对照预计时间 10年 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验 心律失常药物抑制试验A 预试验 1983 1986年 证实抗心律失常药物的有效性B 正式试验 1987 1992年 证实是否降低死亡率预试验 1983 1986 药物 英卡胺 氟卡胺 乙吗噻嗪 丙咪嗪入组 心梗后6 60天 20 室早 10次 h或短阵室速 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验 心律失常药物抑制试验预试验 1983 1986 结果 1 入组502例 2 随访1年 3 有效率 结论 1 英卡胺 氟卡胺 乙吗噻嗪治疗室性心律失常长期 1年 有效 室早70 以上 短阵室速90 以上 副反应未增加 2 丙咪嗪有效率低 副反应高 退出后期试验 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验 心律失常药物抑制试验正式试验 1987 1992年 药物 英卡胺 氟卡胺 乙吗噻嗪入组 心梗后6d 2年 6次 h或短阵室速 15次 结果 1 入组人数 1455例 2 CASTI 1989年4月公布中期试验结果 英卡胺和氟卡胺 死亡率7 7 vs3 英卡胺 氟卡胺停止试验 3 CASTII 1991年8月公布中期试验结果 乙吗噻嗪 死亡率2 3 vs0 3 乙吗噻嗪停止试验结论 I类抗心律失常药物能有效控制心梗后室早 却明显增加死亡率 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验影响与评价 1 CAST试验的意外结果震惊中外 是心脏病学史的里程碑 也是心律失常药物治疗领域安全性研究最重要的事件之一 2 药物增加死亡率的机制至今不清 可能与负性肌力 致命性心律失常有关 3 美国FDA规定 I类药物不能用于心梗后无症状的室性心律失常患者 仅限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常抗心律失常药物 尤其是I类药物临床应用的安全性受到了质疑与挑战 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验后的几项药物试验结果相似IMPACT试验 美西律治疗心梗病人心律失常时 随访12个月中死亡率7 6 明显高于安慰剂组 4 8 提示 1 评价抗心律失常药物的疗效不仅要看急性短期疗效 还要重视远期预后 死亡率等 种类多时间长经验多 2 药物治疗的天平似乎向 类抗心律失常药物倾斜 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 CAST试验后的几项药物试验结果相似IMPACT试验 美西律治疗心梗病人心律失常时 随访12个月中死亡率7 6 明显高于安慰剂组 4 8 种类多时间长经验多 3 类抗心律失常药物受到质疑 心律失常的药物治疗 提示 1 I类抗心律失常药物增加了无症状性心律失常和缺血性患者的死亡率 2 药物治疗的天平似乎向 类抗心律失常药物倾斜 种类多时间长经验多 III类药物的优势无负性血流动力学的作用对心房 心室组织均有作用可静脉也可口服 种类多时间长经验多 膜片钳与离子通道 膜片钳 80年代心脏细胞电生理学标志性进展1 分离单细胞技术2 膜片钳技术这两项进展的结果使人们 1 在单一成活的心肌细胞上观察整个细胞的电活动 2 在细胞膜的单一离子通道上直接记录该通道的电流 所得信息要比经典的微电极记录资料准确可靠 为此1992年 膜片钳技术的两位主要发明者获Noble生理医学奖 膜片钳 ErwinNeher 1944年生于德国兰茨贝格 和BertSakman70年代发现细胞膜单离子通道 开创膜片钳技术 1992年Nobel生理医学奖 一 膜片钳的概念膜片钳技术是记录离子通道的离子流的技术 其反映细胞膜上单一 或多个 离子通道的离子跨膜活动 能对跨过离子通道的微小离子流做动态或静态的观察 膜片钳 二 膜片钳工作原理用尖端光洁 直径约0 5 3 m的玻璃微电极吸附细胞膜而不刺入 膜片钳 二 膜片钳工作原理在微电极另一端施加负压 将小片膜吸入电极尖端的纤细开口吸附的小片膜上只包含一个或几个通道 膜片钳 二 膜片钳工作原理在微电极尾端的测量仪可测量出单一开放通道的电流或电导对离子通道的特点与功能进行研究 膜片钳 5 对离子通道的特点与功能进行研究 膜片钳 膜片钳 5 对离子通道的特点与功能进行研究 单细胞钾 钠离子通道的激活 膜片钳 5 对离子通道的特点与功能进行研究 双心肌细胞间电传导 膜片钳 膜片钳吸附的种类 膜片钳 膜片钳技术的问世使各种心电现象发生机制的解释上升到分子水平洛克非勒大学的RoderickMacKinnon1998年元旦前夜绘出世界第一张钾通道三维结构图 霍普金斯大学的PeterAgre发现水通道 2003年Nobel生理医学奖 离子通道 一 离子通道概念离子通道是细胞膜上一种跨膜蛋白质结构 它跨越双层脂膜 具有离子通过的高度选择性 离子通道 二 离子通道的特性1 选择性 优先让某种离子通过 另一些离子不容易通过的特性 影响因素 通道直径与离子直径 只有通道最小直径大于某离子直径时 该离子才可能通过 通道中组成亲水通道的电荷数量 有较多的正电荷时 则正离子不易通过 反之负离子不易通过 离子通道 二 离子通道的特性2 开关特性通道存在开放和关闭两种状态 由控制闸门决定 闸门的变化使通道开放或关闭的过程称为门控 多数情况时 离子通道关闭 只在一定条件下开放 由关闭转为开放的过程称为激活由开放转为关闭的过程称为失活 离子通道 四 离子通道的分类根据离子通道选择性分为钠通道钾通道钙通道氯通道各种通道又分为若干亚型 离子通道 四 离子通道的分类根据通道开放的影响条件分为电压依赖性配体门控性机械敏感性电压依赖性通道最为常见 离子通道 不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用 稳心颗粒作用的离子机制 不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的影响 稳心颗粒作用的离子机制 对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响 稳心颗粒作用的离子机制 步长稳心颗粒的抗心律失常作用 内容提要 稳心颗粒的研发历程稳心颗粒的组方及中医理论稳心颗粒的适应证稳心颗粒的给药方法及用药原则稳心颗粒的作用机制稳心颗粒的临床疗效稳心颗粒的安全性评价 一 研发历程 稳心颗粒研发历程 1 1987年稳心颗粒成为中国中医药研究院及国家 八五 功关课题 至今研发历史已达20年 2 1996年稳心颗粒通过了国家 八五 攻关验收与鉴定 达到国内先进水平 十年磨一剑3 近年来获得了国内外高度评价 并进入 国家基本医疗保险药品目录 二 组方及中医理论 组方及中医理论 稳心颗粒组方党参 黄精 三七 琥珀 甘松中医理论本品是借鉴古方 心动悸 脉结代 炙甘草汤主治之旨 以调节机体气血 稳定心悸之法 益气宁心 活血复脉 虚实兼顾 反复筛选研制而成的临床验方 组方及中医理论 稳心颗粒组方党参 黄精 三七 琥珀 甘松中医理论本品是借鉴古方 心动悸 脉结代 炙甘草汤主治之旨 以调节机体气血 稳定心悸之法 益气宁心 活血复脉 虚实兼顾 反复筛选研制而成的临床验方 组方及中医理论 稳心颗粒组方党参 黄精 三七 琥珀 甘松中医理论本品是借鉴古方 心动悸 脉结代 炙甘草汤主治之旨 以调节机体气血 稳定心悸之法 益气宁心 活血复脉 虚实兼顾 反复筛选研制而成的临床验方 三 稳心颗粒的适应证 适应证 房性早搏室性早搏窦性心动过速心脏神经官能症病毒性心肌炎 冠心病 心衰合并心律失常 四 给药方法及用药原则 给药方法 常用剂量1袋 9g 一日3次较大剂量 病情较重者 2袋 18g 一日3次 有无糖剂型 适合糖尿病患者服用 1 单独服用 良性 功能性心律失常患者 2 联合用药 严重心律失常患者 可和 类抗心律失常药物合用 合用时药物可减量 3 替代西药 西药减量时 加服步长稳心颗粒 病情稳定后 单独服用步长稳心颗粒 4 转复房颤 可与胺碘酮等药物合用 减少胺碘酮用量 用药原则 5 射频术后 长期服用 减少症状 6 更年期综合征 服用谷维素 安定时 加服稳心颗粒 提高疗效 7 心肌炎 确诊心肌炎者 加服稳心颗粒 可