1 病毒性肝炎 2 一 概述 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的 以肝脏炎症为主的一组全身性传染病 主要通过消化道和血液传播 本组传染病发病率高 对人类生命健康和劳动力的影响较大 3 1 多种肝炎病毒 已报告至少九种肝炎病毒可引起病毒性肝炎 它们分别是 1甲型肝炎病毒HAVRNA 1963 2乙型肝炎病毒HBVDNA 1961 3丙型肝炎病毒HCVRNA 1989 4丁型肝炎病毒HDVRNA 1983 5戊型肝炎病毒HEVRNA 1989 6已型肝炎病毒HFVDNA 1994 7庚型肝炎病毒HGV GBV CRNA 1995 8GB病毒GBV BRNA 1995 9TTVTTVDNA 1997 4 黄热病毒 YFV EB病毒 EBV 巨细胞病毒 CMV 单纯疱疹病毒 HSV 风疹病毒 RV 其他能引起肝功能损害的病毒有很多 它们均非嗜肝病毒 所致肝损害为继发性 5 2 以肝脏炎症为主的临床表现 症状 消化道症状为主如厌油 恶心 食欲减退 上腹饱胀 其它有乏力 尿黄等 体征 急性肝炎可有皮肤 巩膜的黄染 肝脏肿大 压痛 肝区有叩击痛 可有脾脏肿大 慢性患者可有慢性肝病面容 肝掌 蜘蛛痣 黄疸 出血等 实验室检查 肝功能异常 病原学标志阳性 6 3 全身性的疾病 除肝脏炎症的临床表现外 其他系统也有波及 例如 神经系统 失眠 多虑 严重者出现肝性脑病 血液系统 白细胞 血小板 红血球计数下降 出血 贫血 内分泌系统 肾上腺皮质功能下降 泌尿系统 肝肾综合证 水电介质平衡失调 腹水 7 病毒性肝炎在我国危害极大 我国乙肝病毒感染者逾1 2亿约占10 乙型肝炎患者近3千万 每年近30万人死于肝炎或肝癌 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 概述 4 危害性 8 例1 1988年上海甲型肝炎流行 在短短四个月的时间内 病人达31万 学校停课 工厂停工 外贸停业 直接 间接经济损失 100亿 这是建国以来最大的一次甲型肝炎的流行 例2 原发性肝癌 乙型肝炎 非乙型肝炎为223 1 每224个肝癌中 有223个系乙型肝炎所致例3 母婴传播 1000 1500万 年乙型肝炎育龄妇女 其子女 慢性肝炎 发育不全 原发性肝癌 9 二 病原学 10 一 HAV 1 病毒核酸性质 嗜肝RNA病毒 单股 7500个核苷酸 2 形态结构 直径27nm 大小均一的球形颗粒 3 抵抗力 灭活 100 1分钟 紫外线1分钟 余氯10 15ppM30分钟 3 福尔马林5分钟 部分灭活 60 12小时 70 酒精3分钟 不能灭活 60 1小时 反复冻融 11 4 组织培养与动物模型组织培养Hela细胞 A549细胞 组织培养的HAV不引起细胞病变 也不导致细胞死亡 动物模型黑猩猩 狨猴易感 且可传代 12 5 抗原抗体系统 只有1个抗原抗体系统 感染后可出现特异性中和性抗体 IgM型抗体仅存在于病后3 6个月 IgG型抗体则可保存多年 13 1 形态结构 直径42nm球形颗粒 为双层结构 Dane颗粒 图 二 HBV 掌握重点 14 1 HBV形态结构 大球形颗粒 Dane颗粒 小球形颗粒 管形颗粒 乙肝 15 Dane颗粒 完整的病毒 形态 HBsAg HBcAg HBVDNA DNAP 外膜蛋白 核衣壳蛋白 乙肝 16 2 病毒核酸性质 l嗜肝DNA病毒 环状部分双股DNA 3200个碱基对 l基因组模式图 S C P X区 前S 1 前S 2 前C区等 17 乙肝 18 2 HBV基因组结构 pre s1 pre s2 S P C pre c X HBVDNA3 2kb 乙肝 pre S1pre S1蛋白pre S2pre S2蛋白SHBsAgpre CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg 编码 HBsAg pre S2 pre S1 19 HBV 3 抵抗力 能使其灭活 100 10分钟 65 10小时 高压蒸气消毒 不能使其灭活 很强 一般消毒剂无效 HBsAg保护 20 HBV 4 组织培养与动物模型 1 无组织培养 2 灵长类动物 如黑猩猩易感 并可作动物模型 3 鸭肝病毒可代替研究江苏 高邮麻鸭40 左右 鸭肝V阳性 经卵传代 21 HBV 5 抗原抗体系统 有3个抗原抗体系统 又称血清学标志 重点 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 HBe HBcAg 抗 HBc 22 乙肝 HBsAg的亚型 adr adw ayr ayw 长江以北 长江以南 新疆 西藏 内蒙等 HBsAg的形式 分泌主蛋白中蛋白大蛋白 1 HBsg 23 乙肝 2 抗 HBs 出现时间 急性感染后期或HBsAg消失后 空白期或窗口期 抗 HBs为保护性抗体 中和抗体 其出现标志着HBV感染进入恢复期 抗 HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力 但对不同亚型的HBV保护力不完全 24 乙肝 3 HBeAg HBVC基因 前C区 C区 前C C蛋白 HBeAg HBcAg 表达 切割 加工 分泌到细胞外 HBeAg存在于血清中 25 乙肝 HBeAg是病毒复制和传染性的标志 血清HBeAg阳性者中 HBVDNA阳性率为92 左右 26 乙肝 4 抗 HBe 出现时间 随着HBeAg的消失而出现 抗 HBe的出现标志着病毒复制减少 传染性降低 抗 HBe阳性者中 16 3 30 左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关 干扰素疗效较差 27 5 HBcAg 乙肝 HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中 在血液中一般血清学方法检测不到HBcAg 6 抗 HBc 抗HBc IgM 是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志急性感染持续时间 6 18个月 抗HBc IgG 凡 有过 HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 28 6 HBVDNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法 斑点杂交法 PCR法 7 DNAP DNA多聚酶 是逆转录酶位于HBV的核心部位 直接反映HBV复制能力的指标 乙肝 8 HBxAg HBxAg具有反向激活作用 可调控病毒基因转录水平 并对宿主癌基因可能有激活作用 29 乙肝 介绍三个概念 两对半 血清抗原 抗体转换率 HBeAg抗 HBe 转阴 常用指标 血清HBeAg 抗HBe转换率HBV DNA阴转率HBsAg阴转 30 三 HCV 丙肝 HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒 原称 肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒 1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNA互补的cDNA HCV为单股正链RNA病毒 可能属黄病毒属 31 三 HCV 1 病毒核酸性质 黄病毒属 单股RNA 9400个核苷酸 根据核苷酸的同源程度 目前世界上有10个以上基因型 但主要有4个基因型 1a 1b 2a 2b 每个基因型又有若干亚型 我国北方以2a为主 南方以1b为主 32 丙肝 33 HCV 3 组织培养与动物模型有黑猩猩动物模型4 抗原抗体系统 可检测抗 HCV 抗 HCV为非保护性抗体 阳性为病毒感染标志 目前尚无法检测HCV的抗原成份 34 1 病毒核酸性质 单股环状RNA 1680个核苷酸 是目前已知最小病毒 2 形态与结构 四 HDV 直径 35 37nm 表面包裹HBsAg 核心为HDVRNA和HDAg 35 丁肝 HDV为缺陷病毒 必须依赖HBV才能复制 四 HDV 为什么外层是HBsAg HDVRNA基因组缺乏复制其外壳的基因密码 因而必须依赖HBV为其提供HBsAg作为自己的外壳 所以HDV必须在HBV感染的基础上重叠感染或和HBV同时感染 36 丁肝 3 HDAg和抗 HDV HDAg 是HDV感染的直接标志抗HDV IgM 是HDV早期感染标志抗HDV IgG 是HDV既往感染的标志慢性HDV感染时 两种抗体可长期共存 37 五 HEV 1 病毒核酸性质 萼状病毒 含单股正链RNA 7500核苷酸 有两个亚型 2 形态结构 直径32 34nm球型颗粒 3 抵抗力 HEV不稳定 在4 易裂解 对各种消毒药品敏感 38 HEV 4 组织培养与动物模型 组织培养已成功 动物模型为猴 食蟹猴 须狨猴 恒河猴 埃塞俄比亚猴 黑猩猩等 5 抗原抗体系统 一个抗原抗体系统 由于IgG抗体持续的时间不超过1年 IgG抗体亦可作为近期感染的指标 39 三 流行病学 一 传染源1 患者 1 甲型肝炎患者是唯一传染源 无携带者 无慢性病人 排病毒时间从起病前两周 到潜伏期末为高峰 持续到黄疸后8天 发病后3 4周 基本无传染性 起病后30天仍有少数患者从粪便中排毒 40 传染源 2 乙型肝炎排毒时间从起病前数周 持续于整个急性期 慢性乙型肝炎和病毒携带者 其传染性贯穿整个病程 传染性的大小与病毒复制指标有关 HBeAg HBVDNA DNAP 与转氨酶水平高低无关系 41 传染源 3 丙型肝炎急性患者从起病前两周起有传染性 起病后血中HCVRNA阳性代表有传染性 由于HCV在血中的浓度很低 因次即使HCVRNA阴性仍不能排除有传染性 输血时 抗 HCV阴性 亦不能排除有传染性 抗原的局限性潜伏期检测的敏感性 42 传染源 4 丁型肝炎以慢性患者和病毒携带者为主 HDAg和抗 HD阳性均代表有传染性 5 戌型肝炎急性期患者其传染性从起病前9天到发病后8天 43 传染源 2 携带者乙 丙 丁型肝炎存在慢性病毒携带者 乙型肝炎病毒携带者数量最多 丙型肝炎在人群中也有相当的比例 如义务献血者丙肝占0 5 职业献血者丙肝占3 10 44 二 传播途径 1 粪 口途径 指粪便内的病毒通过污染各种物品 包括手 日常用品 水 食物而经口感染 主要见于甲型肝炎 戊型肝炎 45 粪 口途径 1 卫生情况不良 主要见于集体单位 如幼托机构 学校 军队 厂矿等 由于食物卫生不良 食物未洗干净 苍蝇携带或炊事人员本身就是患者或携带者 造成肝炎之爆发 46 粪 口途径 2 水型传播 粪便入水 饮用生水而致 例1 印度加尔各答市 因饮用恒河 圣水 导致肝炎爆发 短期内病例达29万 例2 国内等农村河网地区 粪船入河导致沿河地区肝炎爆发 47 粪 口途径 3 食用贝类 毛蚶 甲型肝炎病毒在毛蚶体内有集毒作用 每天3 4M3水过滤 生食 1988年 上海流行甲型肝炎 患者达31万 48 2 经血传播 主要见于乙 丙 丁型肝炎 1 输血及血液制品 由于献血员的筛选 此类病人已明显下降 如HBsAg的发现 使输血后肝炎减少了38 但由于筛选敏感度的限制 丙型肝炎 以及管理上的问题 卖血 此类传播方式在某些地区仍占主导地位 49 经血传播 2 医源性污染 皮试 1 百万ml即可接种 预防接种 手术器械 口腔科 内窥镜检查 其他 如血透 本院48 以上丙型肝炎 50 经血传播 3 吸食毒品 4 吸血昆虫 蚊 臭虫 51 3 母婴传播 原因 胎盘由于某种原因开放 分娩时血窦开放 出生过程中胎儿吸入 哺乳 约占婴幼儿HBV感染的1 3 余2 3为生活密切接触及注射等方式 纠正 垂直传播 仅水平传播的特殊形式 52 4 性接触传播 见于乙 丙型肝炎 唾液 精液 阴道分泌物等含有病毒 家庭集聚现象 53 三 易感者 1 甲型肝炎幼儿易感 原因 6个月以前不易感染 随年龄的增长 隐性感染逐年增加 20岁以前90 HAVIgG抗体阳性 2 乙型肝炎婴幼儿及青少年易感 54 易感者 3 丙型肝炎人群普遍易感 而且不同株 不同型之间无交叉免疫 4 丁型肝炎HBsAg阳性患者或病原携带者 5 戊型肝炎人群普遍易感 55 四 流行特点 1 甲型肝炎 1 地区 以卫生条件为流行主要因素第三世界 发达国家 农村 城市 2 年龄 年龄越大 感染率越高我国20岁以上成人 感染率 90 3 季节性 秋冬季 春末夏初 56 流行特点 2 乙型肝炎 1 地区 世界性分布 不以经济发达的程度而异 2 高危人群 HBV感染母亲的子女 血透 血友病患者 医务人员 口腔 血透析 检验 手术科室 药瘾者 同性恋 西方 57 流行特