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扑热息痛的合成工艺,组员:高珊珊、陆燕妮、成奇婕,解热镇痛药是临床上常用的一类药物,有的已人工合成 100 多年,至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多,有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平,并可解除某些躯体疼痛。 其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢,通过皮肤血管扩张,散放出汗,而使升高的体温恢复正常。,扑热息痛(对乙酰氨基酚,Paracetamol,Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。,对乙酰氨基酚的化学结构式,扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭,味微苦。在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中微溶。熔点为 168172。,扑热息痛的合成路线,1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体,其合成方法较成熟,产量很大,成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。,此路线反应经典,适合大生产,但原料供应常常受染料和农药生产的制约,有时很紧张;制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大,且用铁屑/盐酸还原后,产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。 此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。,2.以苯酚为原料的合成路线 (1) 苯酚亚硝化法 苯酚在 05下与亚硝酸钠和硫酸反应,生成对亚硝基苯酚,再经还原可得对氨基苯酚。此法较 成熟;收率为 8085%,但使用硫化钠作还原剂,成本嫌高。,(2) 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚,反应时需冷却(05),且有二氧化氮气体产生。因此,设备要求较高。,(3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合,然后将混合物酸化得对羟基偶氮苯,再用钯/炭为催化剂,在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。本法原料易得,收率可达 9598%。但氢解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂,考虑成本,这条路线并不理想。,扑热息痛的生产工艺,(1) 工艺原理 对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水,生成扑热息痛。可逆反应,采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全,提高收率。,由于该反应在较高温度下(148)进行,未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用,生成亚胺醌及其聚合物等,致使产品变成深褐色或黑色,故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。 此外,对氨基苯酚也能缩合,生成深灰色的 4,4-二羟基二苯胺。,主要的副反应:,生产上一般采用稀醋酸(3540%)与醋酐混合使用,即套用回收的稀醋酸,蒸馏脱水,再加入冰 醋酸回流去水,最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控 制反应终点。 另外,酰化时,采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量,是反应的关键。也可利用三元 共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出,使酰化反应完全。,(2) 工艺过程 配料比:对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸50%) =1:1:1(质量)。 操作方法:将物料投入酰化釜,用夹套蒸气加热至 110左右,回流反应 4h,控制蒸出稀酸速度 为每小时蒸出总量的 1/10,待内温升至 130以上,取样检验对氨基苯酚残留量50%),转入结晶釜结晶,离心,先用少量稀酸洗,再用大量水洗至滤液近无色,得扑热息痛粗品。,搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾,调节 pH5.05.5,保 温 5min。将温度升至 100时,趋热压滤,除去活性炭。 滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠),离心,滤饼用大量水洗至近无色,再用蒸馏水洗涤,离心脱 水,干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶,离心后再精制。,
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