抗高血压药的临床应用,华中科技大学同济医学院药理系 龚培力,2,流行病学调查,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病 英国皇家医学院一位院士的报告： 全世界约有50的高血压病人未诊断出来 确诊的高血压患者中，有半数未接受治疗 接受治疗者中，血压得到有效控制的仅占半数 我国卫生部门统计资料显示： 我国现有高血压病患者已超过亿人 每年新增高血压病患者300万人以上 高血压的控制率还不足5,3,15岁以上人群高血压患病率约为14%，比30年前增加了一倍 心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜 1998年，卫生部为动员全社会都来参与高血压预防和控制工作，普及高血压防治知识，决定将每年的10月8日定为“全国高血压日”。,病理生理基础 高血压状态心脏的后负荷心肌肥厚与心力衰竭引起小动脉内皮损伤、内膜增厚变窄血压脑、心、肾的损害 高血压是脑卒中和冠心病等的危险因素。,1,6,收缩压160mmHg者,脑卒中发生率的相对危险性是收缩压160mmHg者的 2.26倍,使心血管病死率约增加倍,预期寿命约减少15年 现有脑卒中患者500余万，每年新发病150万人，死亡20万人，其中76的人有高血压病史 冠心病患者约有1000万，65有高血压病史 血压愈高，发生脑、心、肾的并发症愈多,寿命愈短.,7,据西方大量随机化对照的临床试验结果 SBP每降低10-14mmHg和DBP每降低5-6mmHg，脑卒中减少40%，冠心病减少17%，总的主要心血管事件减少33% 据我国4项临床试验的综合分析 SBP每降低9mmHg和DBP每降低4mmHg，脑卒中减少36%，冠心病减少3%，总的主要心血管事件减少34%,高血压中除少数为继发性(10 %)外，绝大部分属原发性高血压，由于发病原因不清，因而降压药物治疗仍属对症治疗,9,血压水平的分类 （WHO/ISH，1999）,类 别 SBP(mmHg) DBP（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高限 130-139 85-89 级高血压（轻度） 140-159 90-99 亚组：临界高血压 140-149 90-94 级高血压（中度） 160-179 100-109 级高血压（重度） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 亚组：临界高血压 140-149 90,10,1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案 20世纪90年代抗高血压药物治疗方针转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物,11,最终目的： 最大限度地降低总心血管病死率和病残率，逆转或延缓靶器官的损害 控制其它可改变的心血管危险因素 保持或提高生活质量 治疗目标： 将血压降至“正常”或“理想”水平 对于糖尿病、心、脑肾功能不全患者血压应降得更低,12,一线抗高血压药（美国 2005）,噻嗪类利尿药 -受体阻断药 钙拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药,利尿剂,利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广 利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿的结果,噻嗪类 (Thiazides) 代表药氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide) 【机制】 1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少 2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力,15,Blood pressure Fluid volume Peripheral Resistance institution initial months of diuretic few weeks and beyound therapy Scheme of the hemodynamic changes responsible for the antihypertensive effects of diuretic therapy,16,【临床应用与评价】 治疗高血压一线药物，主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者,推荐噻嗪类利尿剂为大多数患者的基础用药及联合用药的最佳配角 欧美几个高血压处理原则委员会都建议 无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物 据7364例高血压患者统计： 首选：利尿药占38%，ACE抑制剂29%，钙拮抗剂13%，受体阻断药10%，其他10%。,17,优点：作用温和（2-4W）、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。,1.小剂量氢氯噻嗪（6.2512.5 mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用 2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用 3.与利尿剂联用有效的药物 利尿剂 受体阻断剂 利尿剂ACEI或ATRA,19,【不良反应】 1. 可产生代谢性不良反应 电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症 糖耐量：急剧降低 血酯：TC、TG增高及HDL降低 25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小,2. 肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾 3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用 4.严重肾功衰(肾小球滤过率60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反应或不利于高血压的治疗（增加死亡率）。 一般长效或小剂量的钙拮抗药，如Stone研究项目报道Nifedipne 10mg次，2次/日，治疗高血压仍是有效和安全的药物。,46,WHO/ISH 2000将其降为二线降压药物 1.哌唑嗪 (Prazosin) 2.特拉唑嗪 (Terazosin) 口服吸收较哌唑嗪更完全，生物利用度约90%。血药浓度峰值在口服后12小时出现，与食物同进，无明显影响。药物在肝内广泛代谢，胆道是主要排泄途径。T1/2约为12小时，是哌唑嗪的23倍,五、1受体阻断剂,【机制】 选择性阻断突触后1受体，使容量血管和阻力血管扩张，降低心脏的前、后负荷，使血压下降。对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。降压作用维持的时间较药物T1/2为长，尤其是长期应用时。 与非选择性-受体阻断药酚妥拉明不同，在降压时不引起心率增快。,【临床应用】 1.可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。 2.因可降低血清总胆固醇和低密度、极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，故有利于高血压伴有动脉粥样硬化的治疗。 3.对高血压合并前列腺肥大的老年患者，降压同时能改善排尿困难。 4.也可与利尿剂和/或其他抗高血压药物合用。在肾功能不全时亦可使用。,【不良反应】 1.初始或加大剂量时可有恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、发生严重体位性低血压（首剂现象），可于睡前服用或自小剂量开始服用以避免之。 2.另外有头痛、体重增加、口干、腹泻。,50,一、个体化选药 现代高血压治疗强调应根据各个病人的发病因素、病理生理改变特点及对药物的耐受性制定个体化治疗方案。 高血压病患者中半数以上有合并症，老年患者尤然（可达7580%）。遵循个体化用药原则(年龄,血生化改变,靶器官损害程度,血压水平,合并症等)有着重要的临床意义。,抗高血压药物治疗原则,51,六大类抗高血压药物的强适应证（7）,52,二、联合用药(高血压治疗的一个重要原则) 高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。,54,1.增强疗效 单一用药，有效率(DBP90mmHg)仅为40%-60%。 HOT（Hypertension Optimal Treatment）试验证实 - 70%需两种药物合并应用，有效率升高80%-90% - 联合使用作用相加的药物使血压降低的幅度约 是单一药物时的2倍，即约降低8%-15% 如单用非洛地平疗效48%；加服ACEI或阻滞剂疗效83%,55,为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用，它们降压作用相加（或协同），可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。 另长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。,56,2.增加对靶器官的保护 高血压导致靶器官损伤，各种高血压对靶器官的保护作用不完全相同，联合用药可增加此作用。 ACEI+钙拮抗剂逆转心肌肥厚，减少心血管事件、改善肾功能等作用优于单一用药。 3.降低不良反应 联合治疗时，各药剂量减少，因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和ACEI合用，利尿剂、- 受体阻断剂及血管扩张剂合用等。 4.提高效益费用比,57,选择药动学和药效学可以互补的药物 小剂量开始 同类或降压原理相近的药物，一般不宜合用 联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护 减少及抵消不良反应 长效和长效药物联合应用 简化治疗方法，尽可能降低费用,联合治疗的原则,58,WHO/ISH1999推荐比较合理的配伍 ACE抑制剂或AT1受体阻断剂+利尿剂 双氢吡啶类钙拮抗剂+ - 受体阻断剂 ACE抑制剂或AT1受体阻断剂+钙拮抗剂 利尿剂+- 受体阻断剂 1受体阻断剂+ - 受体阻断剂,三、保护靶器官、避免不良反应 高血压治疗往往要长时间用药，如何避免或减少药物长期使用中带来的不良反应，保证疗效，是高血压治疗选药首先要考虑的问题。,60,各类抗高血压药主要不良反应 类别 Na+ 血容量 肾素 体位性低血压 交感神经活性 利尿剂 中枢性降压药 + 神经元阻断剂 + -受体阻断药 + -受体阻断药 血管扩张剂 + 钙通道阻滞剂 ACE抑制剂 ,：增加； ：不变； ：降低,抗高血压药物对代谢的影响 药物 胰岛素抗性 血脂 血钾 利尿剂 受体阻断剂 钙阻滞剂 转化酶抑制剂 受体阻断剂 ：增加； ：不变； ：降低,62,四、平稳降压、持之以恒 是抗高血压治疗中的一个重要目标,高血压的产生受诸多因素影响，目前对其的治疗均为对症治疗。故一般需长期、甚至终身服药 HOT 研究结果：治疗的目标血压是138/83mmHg 流行病学资料显示：当舒张压水平在70110mmHg间波动时，与血压和冠心病相关的发病率和死亡率将会明显升高。血压波动愈大，其靶器官损害愈严重（心肌肥厚、血管重构、肾损伤等）。,63,动态血压检测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM） 偶测血压（office blood pressure，CBP） 比较：前者重复性好，误差减少，可除外一些干扰因素。 谷/峰比值（troudh：peak ratio）：安慰剂校正后需0.5，表明降压较平稳。 药物选择：长效降压药物，即谷