摘 要药品生产的供应链全球化正在变得越来越复杂，药品质量和安全性风险相应的也在急剧增加。越来越多的关注和资源都在不断的集中于确保物料的安全性、真实性和完整性。 原料药作为药品中的主要活性组分，正在受到越来越严格的控制。然而，在原料药当中，发酵来源的原料药因其复杂的发酵源杂质组成一直是生产企业质量控制和药政机构文件审评的难点。欧洲药品管理局近期发布的指南抗生素中相关杂质的质量标准设定1正式版为这类原料药的质量控制提供了法规依据，填补了现行法规的空白。人用药品注册技术要求国际协调委员会发布的指南Q11原料药的研发与生产2为企业从质量源于设计角度理解原料药的研发、生产和注册文件编写提供了指导。深入的研读这类指南以及现有的药品主文件将会对今后此类原料药的文件编写提供具有实际操作意义的帮助。和合成工艺相比，发酵工艺更加易变和不受控。因此，工艺中存在发酵步骤的原料药其杂质属性也更加复杂和难以预测。ICH Q3A3、Q3C4、VICH GL105和GL116等指南对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了指导，但是这些指南明确指出其不涵盖发酵和半合成产品。欧洲药典通则20347章节也针对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了类似的依据，但是同样声明其不适用于上述类型的产品。本文从近期欧洲药品管理局发布的指南抗生素中相关杂质的质量标准设定入手，结合近两年国际主流药政机构发布的其他指南以及近期通过官方审评的药品主文件及其审评意见， 从质量源于设计的角度对官方审评特点进行探究, 为国内企业的药品主文件编写提供较为科学的、切合实际的指导。关键词：药物主文件；原料药；质量源于设计；风险QbD-Based DMF Reviewing Aspects of EU and US Agencies for Fermentation-Derived Drug SubstancesThe supply chain of drug production grows increasingly complex, and the risks to drug quality and safety correspondingly proliferate, more attention and resources are being focused on securing the materials and assuring their authenticity and integrity as they make their way through the supply chain. As the major active substance of drug product, APIs are monitored more and more strictly. However, there is one type of fermentation-derived active substances which have complex impurities components and are always the black spots for both quality controlling of manufacturer and DMF reviewing of agencies. The final Guideline on Setting Specifications for Related Impurities, recently issued by EMA provide basis for their quality control and filled the guides bank. ICH released Q11 Development and Manufacture of Drug Substances, which help the manufacturer to understand the development, manufacturing and regulatory submission of API from QbD aspects. It is necessary to deeply understand these associated guides and submitted DMF/ASMF, which would give us practical help to compile documentation in future.Compared to synthesis process, fermentation processes are more variable and less controllable, so the impurity profile of an active substance whose manufacturing process involves fermentation may be more complex and less predictable. ICH Q3 and the VICH GL10/GL11 guidelines set thresholds for the identification, reporting and qualification of related impurities in active substances, however, these guidelines clearly indicate that fermentation products and their semi synthetic derivatives are excluded from the guide scope. The similar definitions for excluded substances are described in the Ph.Eur. general monograph 2034 Substances for Pharmaceutical Use.This paper focused on the guidelines issued recently by main regulatory organizations, based on the submitted DMF/ASMF and assessment opinions of agencies to them. It attempts to explore the review characteristics of agencies, further provide scientific and practical guidance to domestic manufacturer for DMF compiling.Keywords: Drug Master Files, DMF, API, QbD，Risk Assessment目录第1章 综述1第2章 发酵源原料药的特性42.1 从工艺角度看发酵源原料药的特性42.2 从质量标准角度看发酵源原料药的特性102.3 从药品主文件编写角度看发酵原料药的特性122.4 现行欧美法规对发酵源原料药的特殊要求13第3章 美国药监局对发酵源原料药的药品主文件审评163.1 美国药监局对药品主文件的技术要求和审评流程163.2 美国药监局对药品主文件审评新动向17第4章 欧洲药检局关于发酵源原料药的药品主文件审评204.1 欧洲官方对药品主文件的技术要求和审评流程204.2 欧洲官方对药品主文件文件审评新动向23第5章 从质量源于设计看发酵源原料药的药品主文件审评255.1 从质量源于设计看欧洲官方对发酵源原料药的药品主文件审评255.2 从质量源于设计看美国药监局对发酵源原料药的药品主文件审评275.3 从质量源于设计看欧洲药品质量理事会对原料药药品主文件的审评29第6章 结论与讨论32第1章 综述欧洲2012年6月30日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency, 简称EMA) 发布了抗生素中相关杂质的质量标准设定。在原料药当中，发酵来源的原料药因其复杂的发酵源杂质一直是生产企业质量控制和药政机构文件审评的难点。目前市场上的大部分抗生素由发酵或合成工艺生产而来。在某些情况下，发酵来源的抗生素还要进一步参与后续的合成步骤来得到另外一种活性物质用于药品，即半合成物质。和步骤明确的化学反应相比，发酵工艺包括了生物系统，更加难预测和控制，也更加的复杂，源于发酵的产品其可变性也常常要比合成产品大。因此，发酵产品的杂质属性要比一个合成产品更加复杂和难以预测。人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）Q3和兽药国际协调委员会（Veterinary International Conference on Harmonization，简称VICH）GL10/11 指南对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了指导，但是这些指南明确指出其不涵发酵和半合成产品。欧洲药典通则2034章节也针对原料药中杂质的含量和界定的申报提供了类似的依据，但是同样声明其不适用于上述类型的产品。在缺少其他指南指导的情况下，这些产品的相关杂质项目基本上都是按照个例进行评估，直接导致了相同的产品出现了不同的可接受杂质阈值或同一类别的产品出现不同组分的接受情况（如头孢菌素），另外，为了保证能够对新的此类产品授权中相关杂质的设定采用一致的方法进行评估，有必要提供相关的指导。这个指南基于现有的实践和经验，对源于发酵或半合成工艺的抗生素产品的杂质阈值设定提供一般的建议。美国2012年3月，美国食品药物管理局(Food and Drug Administration, 简称FDA)兽药中心(Center for Veterinary Medicine，简称CVM)发布了编号为GFI #216的指南兽药相关的发酵源中间体、原料药和制剂产品的化学，生产和控制 (Chemistry, Manufacturing, and Controls，简称CMC)15，为发酵源相关的中间体、原料药和制剂产品的上报文件CMC部分的编写应该包括哪些信息提供了建议。本指南用于新兽药申请(new animal drug application，简称NADA)、有条件兽药申请(Conditional New Animal Drug Application，简称CNADA)，调研兽药申请(investigational new animal drug file，简称INAD)，简略兽药申请(Abbreviated New Animal Drug Application，简称ANADA)，仿制调研兽药申请(generic investigational new animal drug file，简称JINAD)，药品主文件（Drug Master Files，简称DMF）或兽药主文件(Veterinary Master File，简称VMF)上报。指南指出，发酵工艺常常被用于生产中间体，原料药和兽药的其他制剂生产。传统上的大多数发酵产品提取自培养基或细胞群，进一步纯化或者分子修饰来获得另外一个物质。如今发酵工艺以及可以生产很多种类的产品，包括：l 生物质产品(如，药物和细胞质组成的产品)