实 验 六 阿司匹林（乙酰水杨酸）的制备,一、实验目的1.学习用乙酸酐作酰基化试剂酰化 水杨酸制乙酰水杨酸的酯化方法。2.巩固重结晶，熔点测定，抽滤等基 本操作。3.了解乙酰水杨酸的应用价值。,二、实验原理,阿司匹林是一种解热镇痛药，它的化学结构为乙酰水杨酸，可由乙酐或乙酰氯与水杨酸合成制备。 化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名阿司匹林(Aspirin)。本品为白色结晶或结晶性 粉末。臭或微带醋酸臭，味微酸，退湿气即缓缓水解。在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中溶解， 水、无水乙醚中微溶，氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解。Mp.135。,反应式：,由于水杨酸是一个双官能团化合物，一个官能团为酚羟基，另一个是羧基，因此可以形成少量的高聚物。在酰化过程中生成一种乙酰水杨酸酐副产物，这些微量杂质是引起 哮喘、等麻疹等的过敏源物质。为了除去这部分杂质，可先将乙酰水杨酸变为钠盐，再利用高聚物不溶于水的性质将它们分开。,相关知识介绍：,拜耳（1863年在德国创建）一个多世纪前开发了全球最著名的止痛药阿司匹林。中国是拜耳在亚洲的第二大单一市场，年销售额约为5亿欧元，拜耳已与中方组建了12家合资企业。 阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。 阿斯匹林的发明起源于随处可见的柳树。在中国和西方，人们自古以来就知道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效，在缺医少药的年代里，人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”，在许多偏远的地方，当产妇生育时，人们也往往让她咀嚼柳树皮，作为镇痛的药物。人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以致于具有这样神奇的功效，直至1800年，人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分水杨酸。1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸，1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物阿斯匹林。,本品具有较强解热镇痛作用，临床用于治疗头痛、牙痛、肌肉痞、神经痛等慢 性钝痛及感冒发热等。消炎抗风湿作用比水杨酸钠强2-3倍，对风湿热及活动型风湿性关 节炎等疗效肯定，是一首选药物。它的重要副反应是引起幽门痉挛及刺激胃粘膜的胃肠道 反应，长期服用可致胃肠道出血。,Aspirin一经问世就风靡世界，成为最常用的药物之一，发现Aspirin作用的1982年诺贝尔奖得主文尼说，全世界每年要消耗45000吨Aspirin 。近年来，随着医学科学的发展， Aspirin越来越多的新用途被逐步发现。首先是能降低心肌缺血患者的死亡率，因此，目前以Aspirin为男女性冠心病患者的二级预防药。另外它可增加老年人的认知功能，国外对65岁以上7671位老年人的研究结果表明，服阿司匹林组认知功能测分结果高于未服用药物组，且痴呆症患病率也低。临床上，阿司匹林还对直肠癌有良好的治疗效果，还可用于治疗脚癣、偏头痛、下肢静脉曲张引起的溃疡等。难怪最早Aspirin的生产商拜耳公司主席巴克马说，服食两粒Aspirin和叫醒我差不多成为美国的传统。虽然这药品已有100年的历史，但它在今时今日仍在发挥作用。 需要指出的是，口服小剂量阿司匹林会引起上消化道出血以及过敏反应仍是一个在临床上棘手的问题，尽管阿司匹林这个老药新用前途广阔，但慎用仍是不可忽略的。,作用机制,本品是不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂，抑制前列腺素的生物合成。它的胃肠道副反应 正是由于胃粘膜前列腺素(主要是PGI2)的合成受到抑制，局部血流减少及缺血所致。实 验表明，高浓度乙酰水杨酸能抑制血管空中环氧酶，它同时抑制或减少了血小板中具有强 大的血小板聚集及血栓形成功能的血栓素A2 (TXA2)的合成，因而有抗血小板聚集及血栓形成的作用。本品可预防心肌梗死及动脉血栓。,三、仪器与药品,仪器： 50 mL非标准口锥形瓶； 玻璃棒； 10 mL、 50 mL量筒； 滴管； 布氏漏斗； 抽滤瓶； 水泵； 滤纸。 药品：水杨酸、醋酐、浓硫酸、冰,物理常数,乙酸酐,无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。用作乙酰化试剂，以及用于药物、染料、醋酸纤维制造、制引发剂、漂白剂等。,一、健康危害 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。 健康危害：吸入后对有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困难。眼直接接触可致灼伤；蒸气对眼有刺激性。皮肤接触可引起灼伤。口服灼伤口腔和消化道，出现腹痛、恶心、呕吐和休克等。 慢性影响：受本品蒸气慢性作用的工人，可得结膜炎、畏光、上呼吸道刺激等。,一、泄漏应急处理 疏散泄漏污染区人员至安全区，禁止无关人员进入污染区，切断火源。建议应急处理人员戴自给式呼吸器，穿化学防护服。合理通风，不要直接接触泄漏物，在确保安全情况下堵漏。喷水雾能减慢挥发（或扩散），但不要对泄漏物或泄漏点直接喷水。用活性炭或其它惰性材料吸收，然后收集运至废物处理场所处置。如大量泄漏，利用围堤收容，最好不用水处理，然后收集、转移、回收或无害处理后废弃。 废弃物处置方法：建议用焚烧法处置。,二、防护措施 呼吸系统防护：空气中浓度超标时，应该佩带防毒面具。紧急事态抢救或逃生时，佩带自给式呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 防护服：穿工作服（防腐材料制作）。 手防护：戴橡皮手套。 其它：工作后，淋浴更衣。注意个人清洁卫生。,三、急救措施 皮肤接触：脱去污染的衣着，立即用水冲洗至少15分钟。若有灼伤，就医治疗。 眼睛接触：立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。必要时进行人工呼吸。就医。 食入：误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。 灭火方法：雾状水、抗溶性泡沫、二氧化碳、砂土。,水杨酸,水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转辛，闪点()：157 ，引燃温度()：540,作用与用途,水杨酸是医药、香料、染料、橡胶助剂等精细化学品的重要原料。在医药工业，水杨酸本身用作消毒防腐药，用于局部角质增生及皮肤霉菌感染 水杨酸可用于清除粉刺、缩小毛孔：水杨酸的脂溶特性可以通过与脂质融合的方式，渗透进入角质层及毛孔深处，却不会对真皮组织造成刺激。它可以顺着分泌油脂的皮脂腺渗入毛孔的深层，有利于溶解毛孔内老旧堆积的角质层，改善毛孔阻塞，因此可阻断粉刺的形成并缩小被撑大的毛孔及清除毛孔中黑头粉刺。,健康危害：,该品粉尘对呼吸道有刺激性，吸入后引起咳嗽和胸部不适。对眼有刺激性，长时间接触可致眼损害。长时间或反复皮肤接触可引起皮炎，甚至发生灼伤。摄入发生胃肠道刺激、耳鸣及肾损害。 环境危害：对环境有危害，对水体和大气可造成污染。 燃爆危险：该品可燃，具刺激性,操作处置与储存,操作注意事项：密闭操作，局部排风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。避免产生粉尘。避免与氧化剂、碱类接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。,储存注意事项：储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。保持容器密封。应与氧化剂、碱类等分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物,四 实验装置,图4-3-1普通回流装置 1圆底烧瓶； 2冷凝管,减压过滤装置,五、实验步骤,（1）酰化 于干燥的圆底烧瓶中加入4g水杨酸和10mL新蒸馏的乙酸酐，在振摇下缓慢滴加7 滴浓硫酸，参照图4-3-1安装普通回流装置。通水后，振摇反应液使水杨酸溶解。然后用水浴加热，控制水浴温度在8085之间，反应20min。,(2) 结晶、抽滤,实验装置：减压过滤装置 稍冷后，拆下冷凝装置。在搅拌下将反应液倒入盛有100mL冷水的烧杯中，并用冰-水浴冷却，放置20min。待结晶析出完全后，减压过滤。,(3) 初步提纯,实验装置； 减压过滤装置 将粗产品放入100mL烧杯中，加入50mL饱和碳酸钠溶液并不断搅拌，直至无二氧化碳气泡产生为止。减压过滤，除去不溶性杂质。滤液倒入洁净的烧杯中，在搅拌下加入1:2的30mL盐酸溶液，阿司匹林即呈结晶析出。将烧杯置于冰-水浴中充分冷却后，减压过滤。用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干，称量粗产品,将结晶小心转移至洁净的表面皿上，晾干后称量，并计算收率,实验结果,产率计算：理论产量：2.6 g 实际产量：？ 产率：产率 = ？/2.6100 % = ？,六、注意事项,1.仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139140的馏分。 2.本实验中要注意控制好温度(水温90),否则将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。,3.乙酸酐有毒并有较强烈的刺激性,取用时应注意不要与皮肤直接接触，防止吸入大量蒸气。加料时最好于通风橱内操作，物料加入烧瓶后，应尽快安装冷凝管，冷凝管内事先接通冷却水。 4.由于阿司匹林微溶于水，所以洗涤结晶时，用水量要少些，温度要低些，以减少产品损失。 5.浓硫酸具有强腐蚀性，应避免触及皮肤或衣物。,七、思考题,1.反应容器为什么要干燥无水？ 2.何谓酰化反应？常用的酰化剂有哪些？ 3.通过什么样的简便方法可以鉴定出阿斯匹林是否变质？ 4.本实验中可产生什么副产物？,1.邻羟基苯甲酸的俗名是水杨酸，水杨酸分子中羟基上的氢原子被乙酰基取代后的产物就是乙酰水杨酸，含有酯的结构，就容易水解，所以制备乙酰水杨酸的反应容器要干燥无水，防止水解。乙酸酐遇水反应 3.为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3ml水的试管中，加入12滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。,1、本实验所用的浓磷酸和醋酸酐均有很强的腐蚀性，使用时应注意什么？ 答：浓磷酸和醋酸酐均有很强的腐蚀性，使用时须小心。如溅在皮肤上，应立即用大量的水冲洗。 2、本实验为什么采用干燥仪器？ 答：因制备乙酰水杨酸时所用的试剂乙酸酐易水解生成乙酸，影响酰化反应效果，所以采用干燥仪器从而避免乙酸酐水解。 3、磷酸在本实验中的作用是什么？ 答：催化剂。因为水杨酸分子中的羧基与酚羟基之间形成了分子间氢键，阻碍了酚羟基的酰化。为了使酰化反应顺利进行，常加入磷酸或硫酸将氢键破坏。,4、为什么使用新蒸馏的乙酸酐？ 答：长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸，所以在使用前必须重新蒸馏，收集139-140馏分。 5、为什么控制反应温度在70左右？ 答：反应温度不宜过高，否则将增加副产物（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯）的生成。 6、本实验是否可以使用乙酸代替乙酸酐？ 答：不可以。苯酚存在共轭体系，氧原子上的电子云向苯环移动，使羟基氧上的电子云密度降低，导致酚羟基亲核能力较弱，进攻乙酸羰基碳的能力较弱，所以反应很难发生。,7、本实验中可产生什么副产物？ 答：本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯和聚合物。 8、抽滤时，怎样洗涤产品？ 答：洗涤时，应先拨开吸滤瓶上的橡皮管，加少量溶剂在滤饼上，溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜，再接上橡皮管将溶剂抽干。 9、乙酰水杨酸还可以使用溶剂进行重结晶？重结晶时需要注意什么？ 答：还可以用乙醇-水、乙酸、苯、石油醚（30-60）等溶剂进行重结晶。重结晶时，溶液不能加热过久，以免乙酰水杨酸分解。当用有机溶剂重结晶时，不能用烧杯等敞口容器进行，而应用回流装置，以免溶剂的蒸气的散发或火灾事故的发生。热过滤时，应避免明火，以防着火。,10、熔点测定时需要注意什么问题？ 答：产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128135。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120左右，再放入样品管测定。 11、通过什么样的简便方法可以鉴定出阿斯匹林是否变质？ 答：为了检验产品中是