1,第三章 生产环境与健康,第四节 职业性致癌因素与职业性肿瘤,陈雪梅 ,2,【教学目的与要求】,掌握职业性致癌因素的识别与判定；职业性肿瘤的预防原则。 熟悉职业性致癌因素特征；常见职业性肿瘤。 了解职业性肿瘤的研究历史阶段、实验性肿瘤、职业肿瘤；研究进展。,3,研究历史阶段： 第一阶段：1775年英国外科医生P.Pott首先报告扫烟囱童工成年后易患阴囊癌开始，至1895年德国医生Rehn发现染料业工人的膀胱癌-发现肿瘤的职业线索。,概述,4,德国的扫烟囱工人,染料可致膀胱癌， 欧盟禁用22种染发成分。,概 述,Potts cancer and its carcinogen 1775年，英国医生P.Pott发现扫烟囱童工成年后易患阴囊癌。,Chimney sweepers cancer,Sir Percivall Pott,(6 January 1714 22 December 1788),5,Chimneys angular and narrow, with the usual dimension of 9 inches (23cm) by 14 inches (36cm).,6,7,The history of PAHs (polycyclic aromatic hydrocarbons) exposed workers. The oldest occupational cancer,A little black thing among the snow: Crying weep, weep, in notes of woe! Where are thy father & mother! say! They are both gone up to the church to pray. The Chimney Sweeper (Songs of Experience), 1794,8,第二阶段：19151918年日本人山极与市川用煤焦油涂布家兔耳朵，诱发出皮肤癌-开创了实验性肿瘤研究的先例。,Benzoapyrene,Katsusaburo Yamagiwa 山极胜三郎 (18631930),Rabbits ear with squamous cell carcinoma induced by the continued application of coal tar to the surface (1915),1915年，Katsusaburo Yamagiwa 煤焦油诱发兔耳皮肤癌 1930年，Ernest Kennaway 发现二苯并蒽的致癌性 1933年，James D.Cook 从沥青中提炼出苯并芘 流行病学确认肺癌主因是吸烟，其主要成分为苯并芘,9,10,第三阶段：1945年英国医生Case通过对英 国染料业的流行病学调查，表明-萘胺、联苯 胺具有致癌性-开始了职业肿瘤的病因研究。,Bladder cancer,Dr. Ludwig Rehn,11,12,开展大规模致癌筛选实验； 建立了肿瘤发病和死亡登记制度； 对肿瘤的发生过程、机制、预防和干预措施进行了研究，逐步建立了预测制度。,第四阶段：二次世界大战后至今。,13,我国1981年开始成立全国肿瘤协作调查组，对行业进行了大规模的肿瘤流行病学调查。 到1987年提出将以下八种职业性致癌因素导致的肿瘤作为法定职业性肿瘤。,苯所致的白血病 联苯胺所致的膀胱癌 砷所致的皮肤癌和肺癌 铬酸盐所致的肺癌 氯乙烯所致的肝血管肉瘤 石棉所致的胸腹膜间皮瘤 焦炉逸散物所致的皮肤癌,职业病分类和目录（2013年），含11类职业性肿瘤 1.石棉所致肺癌、间皮瘤 2.联苯胺所致膀胱癌 3.苯所致白血病 4.氯甲醚、双氯甲醚所致肺癌 5.砷及其化合物所致肺癌、皮肤癌 6.氯乙烯所致肝血管肉瘤 7.焦炉逸散物所致肺癌 8.六价铬化合物所致肺癌 9.毛沸石所致肺癌、胸膜间皮瘤 10.煤焦油、煤焦油沥青、石油沥青所致皮肤癌 11.-萘胺所致膀胱癌,14,15,一、职业性肿瘤的特征,职业性肿瘤（occupational tumor）：指工作中长期接触致癌因素，经过较长潜伏期而患某种特定的肿瘤。,【概念】,一、职业性致癌因素,职业性致癌因素（occupational carcinogen）： 指工作环境中长期接触的能够引起肿瘤的因素。,A,B,C,A. 石棉加工厂 B. 矿山 C. 印染厂,16,17,【机理】,18,1.体细胞突变学说 2.基因突变学说 3.病毒学说,【机理】,19,1. 病因明确,明确的致癌因素： 白血病苯； 肺癌石棉、砷； 明确的接触史： 相关性有显著差异：去除致癌因素，相应肿瘤发病率下降。,一、职业性肿瘤的特征,20,2. 潜伏期（latency）,不同致癌因素有不同的潜伏期。,多数职业性肿瘤的潜伏期较长； 放射线致白血病：4-6年； 石棉致间皮瘤： 40年；,一、职业性肿瘤的特征,21,职业性肿瘤的潜伏期,22,3.阈值,无阈值：一次击中学说（one hit theory），理由：,一个单细胞DNA改变就可致癌； 与致癌物剂量大小无关； 致癌物不存在安全接触剂量；,有阈值：,单个致癌分子到达靶器官的可能性与剂量有关； 致癌分子可被蛋白、DNA非关键部位代谢； 机体免疫系统有一定修复能力；,4.剂量-反应关系,有一定的量效关系,23,5.好发部位,多见皮肤和呼吸系统：与职业接触有关； 也可发生在远隔部位：如膀胱癌； 同一致癌物可引起不同部位肿瘤： 砷致肺癌和皮肤癌； 少数致癌物可引起多种肿瘤： 如电离辐射致白血病、肺癌、皮肤癌等；,24,职业性癌的好发部位 （摘自Fischman M. L. 等，略有修 改）,25,6.病理类型,铀矿工肺癌：多见未分化小细胞癌； 铬：多致鳞癌； 家具工所致鼻窦癌：多见腺癌；,7.年龄,职业性肿瘤发病年龄 非职业性肿瘤发病年龄； 通常在40岁（与潜伏期有关）；,26,二、职业性致癌因素的识别和确认,临床观察 实验研究 （动物实验、体外实验） 流行病学调查,27,二、职业性致癌因素的识别和确认,1.临床观察,通过临床诊断和观察到的肿瘤，分析和探索其发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。 临床病例观察和分析是识别职业性肿瘤的第一性线索。,28,用可疑致癌物作动物诱癌试验和体外实验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判断是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性，也是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。,2.实验研究,二、职业性致癌因素的识别和确认,29,用两种动物（一般为大鼠和小鼠），雌雄各半。 每个实验组和相应对照组要求有足够动物数，每种性别至少50只。 给药和观察时间必须能够超过该种动物的期望寿命的大部分(大鼠和小鼠一般2年)。 实验至少有高、低两个剂量组，高剂量组接近最大耐受剂量（MTD），条件允许最好设三个剂量组。 结果的确定要源于足够数量的病理学检查。 用合适的方法对资料进行统计学分析。,（1）动物实验,【IARC对动物诱癌实验的要求】,International Agency for Research on Cancer,30,多种属动物； 多实验（不同途径或不同剂量）； 不同部位或不同肿瘤类型，或发生年龄差异； 其它：存在剂量-反应关系，体外试验或化学结构提供佐证。,A.证据充分：,恶性肿瘤发病率增加在：,（1）动物实验,【IARC对动物诱癌实验的要求】,31,只限于一种动物或单一实验； 剂量不足或接触时间不充分； 同时产生自发的恶性肿瘤。,显示该物质有致癌性：,B.有限证据：,（1）动物实验,【IARC对动物诱癌实验的要求】,32,质量或数量限制，研究结果无法解释； 实验限制结果为显示致癌作用。,D.无资料：,C.不充分证据：,（1）动物实验,【IARC对动物诱癌实验的要求】,33,Ames试验：检测化学物诱导基因突变。 DNA修复试验：检测化学物致DNA损伤、DNA加合物； 染色体结构畸变分析：检测染色体损伤； 姐妹染色体互换试验：检测细胞染色体损伤； 哺乳类细胞恶化试验：化学物致培养细胞转恶化能力；,较常用的实验包括：,短期内观察受试物致突变或染色体损伤的能力 作为动物实验的先导 设计一组试验而非单一试验 Ames试验 体外微核试验 体细胞染色体畸变试验 生殖细胞染色体畸变试验 假阳性的问题,C,Micronucleus assay A.Control B. & C. microucleus,Ames test,34,（2）体外实验,35,3.流行病学调查,（1）流行病学调查出现的情况：,出现非正常集群肿瘤病例。 癌症高发年龄提前。 肿瘤发病性别比例异常。 肿瘤的发病均与某一共同因素有关。 存在着接触水平-反应关系。 出现罕见肿瘤高发现象。,二、职业性致癌因素的识别和确认,36,3.流行病学调查,（2）因果关系的判定依据：,因果关系的强度： 相对危险度（RR）与发病率；罕见肿瘤高发。 因果关系的一致性： 接触水平反应关系： 生物学合理性： 如肺癌与污染正相关，还是与文化程度正相关。 时间依存性： “接触”在前，“效应”在后。,二、职业性致癌因素的识别和确认,37,人群流动使失访率增加； 确定接触剂量难； 单一暴露的研究组和对照组难以找到； 长潜伏期需延长随访时间； 缺乏相对敏感的流行病学研究方法。 导致因果判断缺乏准确性，甚至出现错误结果和结论；,3.流行病学调查,流行病学研究的局限性：,38,4.职业性致癌因素的分类,（1）按性质分为,物理性（5%） 化学性（90%） 生物性（5%）,二、职业性致癌因素的识别和确认,39,芳香烃 多环烃 高分子化合物单体 氨基偶氮染料类 亚硝胺类 其他,（2）按化学结构分为：,无机化合物； 有机化合物：,4.职业性致癌因素的分类,40,（3）按致癌需否代谢活化分为：,前致癌物、中间致癌物、终致癌物； 直接致癌物、间接致癌物：,4.职业性致癌因素的分类,41,42,（4）按致癌阶段分为：,启动剂、促进剂； 完全致癌物、 不完全致癌物、 辅助致癌物；,4.职业性致癌因素的分类,43,动物实验证据充分，但流行病学调查资料有限； 灵长类动物中致癌试验阳性，但缺少对人的致癌证据。,（5）按资料的完整程度分为：,确认致癌物（proved carcinogen） 可疑致癌物（suspected carcinogen） 潜在致癌物（potential carcinogen）,指在流行病学调查，已有明确证据有致癌性的物质或生产过程。,动物实验中已获阳性结果，但无人群资料证实。,4.职业性致癌因素的分类,44,三、常见职业性肿瘤及诊断原则,在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高的比例。 常见的致癌物质有砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。 吸烟对呼吸道肿瘤有明显的影响或有相乘作用。,1.职业性呼吸道肿瘤,45,砷：肺癌，皮肤癌，如比对照组高100多倍。 石棉：潜伏期20年，占石棉工人总死亡率20%； 铬：占总死亡率20%-45%； 绿甲醚：多为未分化小细胞肺癌； 其他：放射性物质、芥子气、多环芳烃等。,三、常见职业性肿瘤及诊断原则,1.职业性呼吸道肿瘤,46,是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10%。 职业性皮肤癌与致癌物的关系最直接、最明显，常发生在暴露部位和接触局部。 引起皮肤癌的主要化学物：煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、蜡、氯丁二烯、砷化物等。 以煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见。 无机砷化物早期可出现癌前病变； 长期接触X射线致皮肤癌增多：潜伏期4-17年；,2.职业性皮肤癌,47,3.职业性膀胱癌,化工行业：生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯的。 制造业：以萘胺、联苯胺、为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等。 电缆、电线行业：使用芳香胺衍生物作为添加剂。 联苯胺致膀胱癌的发病率为3%-71%。,此类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当的地位。高危职业有：,4