病因与病因推断,主讲：贾改珍 Email: ,第八章,第一节 病因的概念及病因模型,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,Lilienfeld的病因定义,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,病因概念的发展,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,（一）迷信阶段 古代人常将疾病的发生归因于： 上帝，天意、鬼神。 在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的十戒，就永远不会生病。 认为信仰上帝，才能给人带来健康。 因此，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求平安无病。,（二） 朴素唯物主义阶段,现代医学之父,主要的流行病学著作： Epidemic Epidemic On Airs, Waters and Places,Hippocrates (460-377 BC),阳光、空气和运动是最好的医生。,公元前5世纪，现代医学之父 Hippocrates在它所著“airs、 water and place ”一书中认为，人所处的外部环境（季节、地区、水等）与疾病发生，有着密切的关系。,（三） 生物学病因的萌芽 在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病是传染病。 例如：鼠疫、霍乱、天花等传染病广泛流行，严重的威胁人类的生命和健康 。,黑死病三次大流行 鼠疫 (plague; pest)， 俗称“黑死病”， 鼠疫杆菌(属于耶尔森氏菌属)， 传染源？reservoir; source of infection？ 黄鼠。 旱獭。,黄鼠,传播途径 （route of transmission）？ 跳蚤为传播媒介。,跳蚤,鼠疫杆菌鼠 跳蚤人 人腺鼠疫人肺鼠疫人人,19世纪半叶，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和发展。 路易斯. 巴斯德 （1822-1895） 罗伯特. 科赫（1843-1910） 巴斯德和科赫开创了 微生物研究的新纪元。,（四） 单一病因学说,到了19世纪末期微生物学的出现及发展， 一些科学家研究发现： 炭疽热炭疽杆菌， 肺结核病结核杆菌， 痢疾痢疾杆菌， 霍乱霍乱弧菌。 于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。 这就是“特异病因学说”，也称为单一病因学说。 病原体万能时代 。,（四） 单一病因学说,一种微生物是不是某病的病原， Koch提出了四个条件： 从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物 该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品 用此纯品接种易感动物或人时,必能使该病重复出现 从感染的动物身上,能从新分离到该病原菌微生物,Robert Koch (1852-1885）,（五） 多病因学说,肺结核病： 病原体：结核杆菌 宿主因素： 机体抵抗力：免疫因素、 遗传因素 环境因素： 经济水平、 居住条件、 饮食营养水平。,对非传染病-冠心病发生的原因： 吸烟 高血压 三大危险因素 高血脂 遗传： 从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，没有三大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而且无家族史。 可能还存在其他危险因素。,一、病因的定义,1980年，美国约翰.霍普金斯（Johns Hopkins）大学流行病学教授Lilienfeld从流行病学角度给出了关于病因的解释：,Lilienfeld定义 病因（Cause) : 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授,二、病因模型,病因模型是用简洁的概念关系图来表达病因与疾病的关系，它给我们提供了因果关系的思维框架所涉及的各个方面。,1、流行病学三角（epidemiologic triangle） 认为疾病的发生是宿主、环境、病因三要素共同作用的结果,三角模式(triangle mode),理化环境,生 物 环 境,社会环境,宿主,遗传内核,2、轮状模型,轮状模型各部分的相对大小可随着不同的疾病而有所变化，具有伸缩性。 例如，以遗传为主的疾病如胰岛素依赖性糖尿病，遗传核可以比较大； 而对麻疹来讲，宿主(免疫状态)和生物环境（空气传播）部分比较大。,3、病因网模型,不同致病因素与疾病间构成不同的链接方式，即病因链，多个病因链连接起来就行成了病因网。,病因网模型（以肝癌为例）,肝癌,黄曲霉毒素,藻毒素,HBV感染,生产落后,经济落后,卫生服务落后,气候条件,管理落后,优点：,1、表达清晰、具体、 2、系统性强， 3、能很好地阐述复杂的因果关系。,三、病因的分类,1、必要病因 指发生某疾病不可缺少的因子，即缺乏该因素时就不会发生该种疾病。 只有一种必要病因：传染病、营养缺乏性疾病 有多种必要病因：白血病 2、促成病因 某因素存在可能导致某疾病发生的概率增加，但是该病发生时不一定有该因素。,第二节 疾病发生的基本条件,致病因子 (agent) 宿 主 ( host ) 环 境（environment),一、致病因子 生物性致病因子 化学性致病因子 物理性致病因子：声、光、热、辐射、震动,二、宿主 1 遗传： 2 免疫：免疫球蛋白水平 3 年龄与性别： （1）免疫状态不同。（2）接触机会不同。 （3）生理解剖结构不同。 急性呼吸道疾病 儿童 肿瘤与糖尿病老年人 4 种族：种族基因与疾病 约翰斯综合征葡萄牙血统,5 人的性格、气质及精神心理状态 A型性格与冠心病 心理压抑可以降低免疫能力 安慰剂效应与临床试验关系 6 人的行为因素 （1）不良嗜好吸烟、饮酒 （山东人饮酒、内蒙人饮酒） （2）不良饮食习惯：热、高盐、不规律、偏食、速度快 （3）不良的文体活动：长时间看电视、电脑；缺乏锻炼； （4）不健康的性行为：STD与Aids （5）营养结构不合理：高脂血征食物选择（动物性食品、植物性食品）。 （6）不良的医疗习惯：拒绝就医与滥用药物。 （7）不良的心理因素：消除不良环境对个人心理的压力（卖盐与卖伞儿子）。 （8）不良的社会行为：不遵守社会秩序。,三、环境,社会环境 制度 宗教 文化 安定程度 经济,自然环境 气候 日照 海拔 地理因素,第三节 病因研究方法,1987年，WHO制定的探索与鉴定病因的基本程序：,病因研究实例,过度吸氧与新生儿晶状体后纤维增生症（RLF） 病例报告：1942年，Terry描述了6例RLF患者； 描述性研究： 多地区、多医院发现病例； 多发生于条件好的医院； 与出生体重关系密切； 多发于自费医疗患者。,病例对照研究,无关因素： 母亲年龄、 分娩 血型 X射线 镇静剂、麻醉剂 感染 胎次 性别 输血 畸形；,有关因素： 护理情况、 护理天数 输氧天数 输氧浓度 暖箱护理天数。,队列研究,RR=2.71 AR=11.8,Ie=18.69 I0=6.89,临床试验研究1952，Patz,RR=？ AR=？,Ie=？ I0=？,第四节 因果推断的逻辑方法,假设演绎法：从一般到个别 归纳推理法：从个别到一般,二 Mill准则，建立假说,19世纪英国唯心主义哲学家、经济学家、逻辑学家约翰斯图亚特穆勒总结前人经验的基础上，提出的求因果联系的逻辑方法,（1）求异法 method of difference （2）求同法 method of agreement （3）共变法 method of concomitant variation （4）类推法 method of analogy （5）排除法 method of exclusion,(J.S.Mill,18061873),1、求同法：异中求同法 不同事件之间寻求其共同点 1960-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。 当时即引起医学界的关注。,短肢畸形的孩子们,反应停与短肢畸形之间关系,2、求异法：相似的事件之间寻求不同点 同中求异法 例：在西北某地区，察布查尔病只发生在锡伯族，不发生在其他民族。 比较锡伯族和其他民族之间的差异，提出该病可能与锡伯族的民族特殊食品“米送乎乎”（自制甜面酱的半成品）有关。 后经证实为米送乎乎被肉毒梭菌污染所致。,3、共变法： 因素出现频率波动时，疾病频率或强度也发生变化，则该因素可能是该病病因，二者之间往往呈剂量-反应关系。,58 59 60 61 62,年份,20,10,5,150,100,50,短指畸形的例数,反应停的销售量,图1 德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,病因推断的共变法示意图,病因推断的共变法示意图,甲肝发病率与暴露因素的变化趋势,4、类推法： 疾病分布与病因已明的疾病的分布特征相似，推测两者有共同的病因。 硒与大骨节病之间关系 克山病-硒有联系 克山病与大骨节病分不相似。 硒与大骨节病之间有关系。,5、排除法：,产生几个假设，逐一排除,第五节 因果关系的推断,A现象-B现象,样本,1. 单因单果型 即一种(组)因素仅可引起一种疾病或结局，而且该疾病或结局只由该因素引起。血友病等单基因遗传性疾病属于单因单果型。 2. 单因多果型 即一种(组)因素可以引起几种疾病或结局。如车祸可以导致车祸性骨折，内脏损伤 3. 多因单果型 多种(组)因素都可独立引起一种疾病或结局；多种(组)因素协同作用引起一种疾病或结局,；多种(组)因素因果相连引起一种疾病或结局。 4. 多因多果型 即多种（组）因素可以引起多种疾病或结局。吸烟、精神因素 肺癌 心血管疾病,三、因果关联的四种联系方式,1. 单因单果型 即一种(组)因素仅可引起一种疾病或结局，而且该疾病或结局只由该因素引起。血友病等单基因遗传性疾病属于单因单果型。 2. 单因多果型 即一种(组)因素可以引起几种疾病或结局。如车祸可以导致车祸性骨折，内脏损伤 3. 多因单果型 多种(组)因素都可独立引起一种疾病或结局；多种(组)因素协同作用引起一种疾病或结局,；多种(组)因素因果相连引起一种疾病或结局。 4. 多因多果型 即多种（组）因素可以引起多种疾病或结局。吸烟、精神因素 肺癌 心血管疾病,三、因果关联的四种联系方式,图 关联分类图,偶然 关联,有统计学 意义关联,非因果关联 （选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联 （间接病因）,直接因果关联 （直接病因）,关联,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,关联的强度(strength of association) 关联的时间顺序(temporality of association) 关联的特异性(specificity of association) 关联的可重复性(consistency of association) 剂量反应关系(dose-response relationship) 因素与疾病分布的一致性(consistency of distribution) 关联的生物学合理性(biologicalplausibility of association) 实验证据（experimental evidence of association ） 9. 相似性（analogy）,因果关联的推断标准,三、 病因推断标准应用举例 20世纪初期,许多工业国家报道肺癌的死亡率逐年上升，引起了医学界的广泛重视，许多学者对肺癌的病因进行了深入的调查，得出吸烟是肺癌最危险的因素。其病因判断条件归纳如下：,吸烟与肺癌,1.联系的一致性 各国不同学者在不同地区不同时间重复