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第二章药物效应动力学,药物效应与作用 作用机制 量效关系 构效关系 影响因素,第一节药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用(drug action)是指药物与机体组织间的初始作用,是动因,是分子反应机制,有其特异性(specificity),药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体在功能和和形态上的改变,结果,是机体反应的表现,对不同脏器有其选择性(selectivity),药理效应的基本表现,兴奋(excitation):使机体器官原有功能提高 亢进(augmentation) 抑制(inhibition):机体器官原有功能的减弱麻痹(paralysis),过度兴奋转入衰竭(failure),选择性,药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用,而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用 选择性作用的特点:,selectivity,二、治疗效果,1对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病,或称治本,例如抗生素。 2对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状,或称治标。例如: 3. 补充疗法 例如:,三、不良反应,1副作用(side reaction):药物在治疗剂量时,机体出现的与治疗目的无关的反应。由于药理效应选择性低,当某一效应用做治疗目的时,其他效应就成为副作用。一般轻微,且多数是可以恢复的肌体功能变化。并可以预知,但难以避免 。例如:,2毒性反应(toxic reaction) : 指药物剂量过大或过久(蓄积过多时)使机体发生的危害性反应。一般较严重,可以预知也是应该避免发生的不良反应。 例如:,急性毒性(acute toxicity),慢性毒性(chlonic toxicity),3后遗效应(residual effect) :指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如宿醉 4停药反应(withdrawal reaction) :长期用药后突然停药,原有疾病加剧,又称回跃反应。,-,浓度,时间,阈浓度,例如:,5变态反应(allergic reaction) :机体接受药物刺激后(经药物致敏,再次应用该药时)发生的异常的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后,经敏感化过程而发生的免疫反应,也称过敏反应。,例如:,6特异质反应(idiosyncrasy) : 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感,反应性质也可能与常人不同,但与药物固有药理作用基本一致,反应严重度与剂量成比例。 例如:红细胞先天性缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶,服用磺胺可出现溶血。,第二节药物剂量与效应关系,剂量- 效应关系(dose effecrelationship) 药理效应与剂量在一定范围内成比例。,效应效应,效应,真数剂量,对数剂量,效应,量反应与质反应,量反应(graded response):药理效应强弱是连续增减的量变值。可用具体数量或最大反应的%率表示。,例如:血压,100mmHg .等,100mmHg,对数剂量,质反应(all-or-none response)药理效应用全或无,阳性或阴性表示。,E100,C,质反应量效曲线,(%),半数有效量(median effective dose):能引起50%最大反应的药物剂量(ED50)或使半数动物产生阳性效果的量。 阈剂量(threshold dose) 即刚能引起效应的剂量,100,剂量C,阈剂量,LD50,ED50,效能,效价,中毒:半数中毒浓度(TC50)、半数中毒剂量(TD50) 死亡:使实验动物的半数死亡的剂量(LD50),指 标,图例见前页,治疗量,常用量,中毒量,致死量,效能与效价,效能(最大效应 maximall efficacy):当药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应, 反映药物的内在活性。 效价( 效应强度 potency):能引起等效反应的相对浓度或剂量,反映药物与受体的亲和力。,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,呋噻米,每日尿排钠量,剂量,再比较一下效能和效价,药物的安全性评价,治疗指数(therapeutic index) TI TD50/ED50或LD50/ED50,是药物的安全性指标 意义:LD50 ED50 不是绝对的 如下页图:,此值越大越安全。,安全范围(margin of safety) : ED95TD5或ED95LD5之间的距离,效应,举例如下页,LD50,ED50,例如:真和假老鼠药,第三节药物作用机制,1理化反应 . 2参与或干扰细胞代谢 3影响生理物质转运. 4对酶的影响 5作用于细胞膜的离子通道 6影响核酸代谢 7影响免疫机制 8非特异性作用 9作用于受体,第四节药物与受体,受体(receptor) 是介导细胞信号转导的蛋白质,可选择性地识别配体,并与之结合,从而产生特定的生理或药理效应物质。,受体的特性: 1、高度的敏感性;2、高度的特异性;3、饱和性;4、可逆性;5、多样性(如其各种亚型)6、可变性。,药物-受体相互作用 受体学说:,1、占领学说 :认为药物只有与受体结合才产生效应,药物结合100%的受体产生最大。 亲和力( affinity ): 药物与受体结合的能力 内在活性(intrinsic activity又称效应力):药物产生效应的能力大小。 用表示, 2、速率学说: 认为药物效应不仅与结合有关,且与结合后的解离有关,药物产生最大效应时,尚有90%左右的受体未被占领。,药物作用取决于亲和力和内在活性, 激动药 : =1; 拮抗药 : = 0; 部分激动药0 1,3、二态模型说: 受体有活化态 (R*)和失活态(R)。激动药与(R*)有亲和力,拮抗剂与R*和R均有相同亲和力。,2、速率学说:药物作用不仅与结合有关,且与解离有关,药物产生最大效应时,尚有90%左右的受体没被占领。,配体(ligand,指能与受体结合的递质、药物,内原性活性物质。,受体药物的反应动力学,D+R,D R,E,反应达到 平衡时:,KD,=, D, D R , R ,因为: RT = R + DR, 代入上式, D ,KD,1、当 D = 0 时, 2、当 D KD时, DR / RT = 100%,达最大效能, 即 DRmax=RT,DR D RT D KD,=,+,3、当 KD= D 时 DR / RT = 50% ,即 产生最大效应的一半。 4、KD值越大,亲和越小、 亲和力:=,DR D RT D + KD,亲和力指数: pD2= -lgKD,令pD2(称亲和力指数)代表亲和力,D R,因 KD,故,- lgKD = -lg,DR,DR,则,pD2 = lg,DR,DR,DR,意义:pD2 值越大,药物与受体亲和力越大,亲和力 a=b=c 内在活性 abc,a,b,A,B,C,*,两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱,亲和力 :Abc 内在话性: a=b=c,两药内在活性相等时则效应强度取决于亲和力大小,作用于受体的药物的分类,1、激动药(agonist):激活受体的配体,与受体即有很强的亲和力,又有很强的内在活性的药物。 2。部分激动剂(partial agonist) : 与受体有较强的亲和力,但内在活性较弱的药物。,3、拮抗药(antagonist): 阻断受体活性的配体。与受体有较强的亲和力,但无内在活性的药物,因占据受体而影响激动剂的效应。,竞争性拮抗药(competitive antagonist),能与激动药竞争同一受体,拮抗药的作用可被增加的激动药的剂量而取消。 拮抗药可使激动药 的量效曲线 平行右移, 最大效应Emax不变。 结合是可逆的 = 0,有拮抗剂时,pA2: 称为拮抗参数,其含义为,当有拮抗药存在时,激动药的药量增加两倍仍能产生原来的效应,此时所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值,即pD2=-lgI. 意义:其值越大,拮抗作用越强。,非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist),与受体结合是不可逆的,使激动药量效曲线右移,但不平行,Emax下降,量效曲线下移,增加激动药也不能取消拮抗药的作用。,部分激动药,0 1 Emax , 当其效应其Emax时 ,与激动药协同、 当其效应 其Emax ,与激动药拮抗,A,B,A,受体的类型,1. G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors),此 类受体由GTP结合调节蛋白(G蛋白,或称鸟苷酸结合调节蛋白)组成,此类受体包含的受体种类最多,需G- 蛋白 介导细胞功能的受体如:,如数十种神经递质及多肽及激素的受体,具体如-Ad 、DA、 5-HT 、Op 、PG 还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶的激活,对磷脂酶(C 、 A2) 、Ca2+ 、 K+离子通道有重要调节作用。,G-蛋白偶联型受体:,N,C,G-蛋白偶联,结合结构域,效应蛋白,GDP,GTP,静息态,活化态,Mg2+,GTP GDP,1、,激活,有GTP酶,G蛋白类型 1)兴奋性G蛋白(Gs ): 作用 (+)AC, 使 ATP cAMP 2)抑制性 G 蛋白(Gi): 作用(-)AC, 使cAMP 3)磷脂酶C型G蛋白 (Gp): 作用(+)PLC,4)转导素型G蛋白(Gt): 作用, 起转导蛋白的作用 5)Go型G蛋白(Go): 作用,在脑内调节Ca2+、K+通道.,、配体门控离子通道受体: (又称离子通道型受体) 组成:,2,N,C,结合结构域,通道,4-5,种类:,N-Ach-R GABA-R 谷氨酸-R 甘氨酸 -R 天门冬氨酸-R,3、具酪氨酸激酶受体 组成: 受体种类,N 结合结构域,细胞膜,催化域,有酪氨酸激酶活性 可自身催化,并催化底物磷酸化 激化蛋白激酶 DNA RNA 合成 蛋白质合成 细胞生长分化。,如 胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、一些淋巴因子。,4、细胞内受体 组成:,结合结构域,DN A 结合部,C,N,细胞膜,种类: 如、甾体激素-受体、甲状腺激素受体、Vit-A 、 Vit-DR.,细胞内信号转导,第二信使(second messenger)为靶细胞受第一信使刺激后,在胞浆内产生的信息成分,它能将外来信息增强、分化、整合,并传递给效应器官从而产生特定效应。 种类:,1、环磷腺苷(cAMP): b-R 、D1-R、H2 -R 等受体。激药兴奋各自受体 Gs Ac ATP cAMP (+)蛋白激酶A(PKA) 许多蛋白酶磷酸化(如磷酸化酶、酯酶、糖原合成酶等)活化、产生能量;钙离子通道磷酸化 钙内流,(+)神经、心脏、平滑肌等,2、环磷鸟苷(cGMP):药物与受体结合,通过G蛋
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