心血管系统药理,Pharmacology of Cardiovascular System,第21章 钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers, CCBs,Ca2+离子的生理意义,生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要功能的调节 心脏起搏 心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞的兴奋收缩耦联 神经递质释放 腺体分泌等,1. 钙通道和钙通道阻滞药的分类Classification of Calcium Channels and CCBs,钙通道分类,分为受体操纵钙通道和电压激活钙通道。 受体操纵钙通道（肌质网、内质网膜） 电压激活钙通道 L（long-lasting）-type T（transient）-type N（neuronal）-type P（purkinje）/Q-type R（resistant）-type L-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要钙通道。,钙通道阻滞药 Calcium Channel Blockers， CCBs,CCB是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制Ca2经其进入细胞内的药物。 目前已有的CCB均选择性作用于L-型钙通道。,钙通道,二、Ca 2+拮抗药的作用机制, 钙通道： 呈三种状态静息态、开放态、失活态 电压依赖性 电压门控性Ca 2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响 频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效,CCBs分类,I. 选择性阻滞L-型钙通道：,II. 非选择性CCB 苯基哌嗪类：阻断Ca2、Na 通道 氟桂利嗪 二烷氨基丙胺醚类：阻断Ca2、Na 、K通道 苄普地尔,CCBs,是近年来发展最快、应用最广的心血管系统药物。目前已发展到几十个品种，广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病 各种CCB化学结构和药动学虽有差异，但其基本药理作用相似，均为阻碍Ca2进入心肌（或平滑肌）细胞内，抑制兴奋-收缩耦联过程,与第一代相比，第二代作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间明显长。 注意：即使同类化学结构的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。,2. CCBs的药理作用和临床应用Pharmacology and Clinical Applications of CCBs,CCBs的药理作用（1）,对平滑肌的舒张作用 血管平滑肌 三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶类最强： 扩张小动脉降低后负荷 硝苯地平：外周血管 尼莫地平：脑血管 其他平滑肌（支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌等）,CCBs的药理作用（2）,对心脏的负性作用 负性肌力作用（兴奋-收缩脱耦联） VerapamilDiltiazemNifedipine 负性频率和负性传导作用 治疗室上性心动过速的理论基础 Verapamil和Diltiazem的负性频率和负性传导作用最强,CCBs的药理作用（3）,抗动脉粥样硬化作用 减轻钙超载所致的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成 抑制脂质过氧化,保护内皮细胞 降低细胞内胆固醇水平,CCBs的药理作用（4）,其他作用： 血液系统 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 抑制血小板的激活反应 肾脏 排钠利尿,选择性CCB的心血管效应比较,效应 Nifedipine Verapamil Diltiazem 外周扩血管作用 反射交感N兴奋 负性肌力作用 负性传导作用 0 房室传导减慢 0 延长房室结ERP 0 ,体内过程,口服易吸收。受肝代谢影响，生物利用度都较低：氨氯地平 Nifedipine Diltiazem Verapamil及其它第2代二氢吡啶类 大多经肝代谢；有肝功能障碍的病人减量 缓释制剂和第2代吡啶类药物t1/2较长，药效可保持24小时，每日1次给药即可,三种CCBs的药物代谢动力学参数,CCBs的临床应用,抗高血压 兼有冠心病患者首选Nifedipine 兼有脑血管病者首选尼莫地平 伴有快速心律失常者首选Verapamil 抗心绞痛 Nifedipine主治变异型心绞痛 Verapamil、Diltiazem 用于不稳定型心绞痛 Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分缓解稳定型心绞痛,CCBs的临床应用,抗心律失常 阵发性室上性心动过速首选Verapamil 强心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效 硝苯地平无效 脑动脉痉挛和脑卒中（尼莫地平） 外周血管痉挛性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等） 肥厚性心肌病 其它：支气管哮喘、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子痫、充血性心力衰竭等,CCBs的治疗应用比较表,注：很常用，常用，可用，-不用,不良反应,一般不良反应 颜面潮红、头痛、头晕，恶心、便秘等。 严重的不良反应 低血压、心动过缓、A-V传导阻滞； Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制； Nifedipine致心绞痛、钠潴留,禁忌证,严重心衰 房室传导阻滞 低血压 病窦综合征 主动脉狭窄等,3. 常用的CCBs,代表药： Verapamil Nifedipine Diltiazem,Nifedipine,又名心痛定（Adalat） 作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱 对心脏影响小，对血管舒张作用强 能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感 抗高血压时，多无水钠潴留和浮肿等不良反应 主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疗,氨氯地平 Amlodipine,长效二氢吡啶类类钙拮抗药 抑制钙诱导的主动脉收缩作用是Nifedipine的2倍。与受体结合和解离速度较慢（迟、长）。对血管平滑肌的选择性大于Nifedipine 在心肌缺血者可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧 适用于轻、中度高血压病的治疗，降压作用更为持续稳定，现作为高血压病治疗的二线药物。也可用于慢性稳定型心绞痛的治疗,尼莫地平 Nimodipine,容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。选择性扩张脑血管，增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可对抗脑血管痉挛。有抗抑郁和改善学习、记忆功能。 用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋和各型痴呆症。,Verapamil,又名异搏定（Isoptin） 作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道 阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性 阵发性室上性心动过速时首选 禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人,Diltiazem,心脏作用类似Verapamil，适用于阵发性室上性心动过速 血管作用类似Nifedipine，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗 禁忌症同Verapamil,第22章 抗心律失常药Antiarryhythmic Agents,心律失常的分类及常用药物,1. 心律失常的生理学基础,心脏正常的泵血功能有赖于心脏节律性收缩、舒张（正常心律） 心脏舒缩活动节律异常即为心律失常 （Cardiac arrhythmias）,两种心肌细胞动作电位,窦房结,房室结,浦肯野纤维,心脏内兴奋的的传导,膜反应性Membrane responsiveness,是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应能力,代表钠通道的活性 是决定传导速度的重要因素，可通过药物增高或降低膜反应性，从而影响传导速度,有效不应期,Effective refractory period， ERP 心肌去极后，自去极到恢复产生可传播性兴奋能力（-60mV）的时间间隔称有效不应期,产生兴奋的阈值,ERP的缩短或浦肯野纤维分支ERP的不一致，均易形成折返激动 抗心律失常药可延长或相对延长ERP，使冲动落入ERP,心律失常发生机制,（1）、 冲动形成障碍 诱因：交感神经兴奋、低血钾、心肌缺血缺氧、心肌代谢障碍等 表现：窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，导致冲动形成的异常，出现心律失常,正常自律机制改变 参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化。常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等 异常自律机制形成 非自律心肌细胞静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常 触发活动 （triggered activity） 在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋,后除极 After-depolarizations,迟后除极,早后除极,迟后除极 出现在完全复极后舒张早期。可能由于细胞内Ca2超负荷，而诱发短暂Na内流所致 早后除极 是心肌尚未完全复极时出现的去极，主要由于Ca2内流所致 CCB可阻断慢钙通道，抑制Ca2内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K外流，加速复极过程，可防止发生早后除极,早后除极与触发活动,（2）冲动传导障碍,心肌冲动传导障碍可引起部分或完全传导阻滞，并可引起折返激动 （re-entry） 折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因 折返激动的形成原因：心肌病变部位发生单向传导阻滞、有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路,2. 抗心律失常药,降低自律性：直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对Na、K、Ca2的通透性 减少后除极和触发活动： Na、Ca2 改变传导性： Na、K 改变ERP：绝对延长或相对延长ERP,第I类：钠通道阻滞药,Ia类药物 适度阻滞钠通道 多属广谱抗心律失常药 药物：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,Ib类药物 轻度阻滞钠通道 多属窄谱抗心律失常药 主治室性心律失常 药物：利多卡因、苯妥英钠、美西律、阿普林定、妥卡尼等，其中苯妥英钠是洋地黄类药物中毒引起心律失常首选药,Ic类药物 明显阻滞钠通道 广谱抗心律失常药，对消除室性早搏效果好 有致心律失常作用，临床应用受到限制 药物：普罗帕酮、氟卡尼等,比较,笫II类：-肾上腺素受体阻断药,机制：阻断心脏受体，对抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用 主治：房室结折返形成的心律失常或交感神经功能增强有关的心律失常 药物：普萘洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美多洛尔、噻吗洛尔等,笫III类：延长APD和ERP的药物,机制：减少K外流 ，延长APD和ERP 属广谱抗心律失常药 主治：预激综合征 药物：胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔等,第IV类：CCBs,机制：阻滞胞外Ca2内流，减慢房室结传导性和延长ERP，使室上性异位起搏点的冲动不能传入心室，消除房室结折返激动 属窄谱抗心律失常药；对室上性心律失常疗效较好 药物：Verapamil、Diltiazem等,3. 常用抗心律失常药,奎尼丁（IA） Quinidine,金鸡纳树皮中所含的生物碱，属于典型的la类广谱抗心律失常药 药理作用：阻滞Na通道；竞争性阻滞M胆碱受体,影响自律性 抑制Na内流降低心房肌、心室肌和浦肯野纤维的自律性 阻断M受体增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用 延长APD和ERP 抑制3期K外流 延长复极化过程 APD和ERP 阻断M受体延长心房肌ERP,减慢传导 抑制Na内流 降低快反应细胞传导性 抗胆碱作用房室结传导，可能出现心室率加快，所以在应用奎尼丁前先服用洋地黄类药物，抑制房室结，以防止心室率加快 对心电图的影响 使Q-T间期和QRS波加宽，如果QRS波增宽50，应当减少剂量,奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图为正常情况给奎尼丁后情况,体内过程,口服后708