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第六章 胆碱受体激动药和 作用于胆碱酯酶药,药 理 学 pharmacology,胆碱受体激动药 又称拟胆碱药,是一类作用与Ach相似的药物。能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节及神经肌肉接头等部位的胆碱受体,产生拟胆碱作用。,哈尔滨商业大学药学院,第一节 胆碱受体激动药 一、M、N胆碱受体激动药 代表药:乙酰胆碱,药物性质 内源性乙酰胆碱属于外周和中枢胆碱能神经递质,特异性作用于各类胆碱受体; 外源性乙酰胆碱不易透过血脑屏障,无明显中枢作用; 作用广泛,选择性低,副作用多,无临床应用价值,主要用于实验研究; 经胆碱酯酶水解灭活。,药理作用 1.M样作用:激动M胆碱受体,产生胆碱能全部节后纤维兴奋作用。 表现为:心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降,胃肠道、泌尿道及支气管等兴奋,腺体分泌增加,瞳孔括约肌和睫状肌收缩等作用。 2.N样作用: (1)激动N1胆碱受体:产生全部自主神经节兴奋作用,包括交感和副交感神经节后纤维的兴奋、肾上腺髓质嗜铬细胞的兴奋释放肾上腺素等。 表现为:胃肠道、膀胱等平滑肌收缩增强,腺体分泌增加,心肌收缩力加强,小血管收缩,血压上升。大剂量表现为由兴奋转为抑制。,(2)激动N2胆碱受体:激动运动神经肌肉接头处的N2胆碱受体。 表现为:兴奋产生骨骼肌收缩。大剂量出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛,严重可导致肌肉麻痹。 3.中枢作用:拟胆碱药表现为行为上的变化,如学习记忆增强。外源性乙酰胆碱无明显中枢作用。,二、M胆碱受体激动药 代表药:毛果芸香碱 其 他:槟榔碱、毒蕈碱、震颤素,药理作用激动M胆碱受体,产生M样作用。对眼及腺体作用强,对心血管系统作用弱。 1.眼: (1)缩瞳:瞳孔括约肌M胆碱受体 瞳孔扩大肌受体(图) 毛果芸香碱激动虹膜内瞳孔括约肌的M胆碱受体,括约肌收缩,瞳孔缩小。 (2)降低眼内压:缩瞳后,扩大了前房角的空隙,房水易于流入巩膜静脉窦,使眼内压降低。 (图),(3)调节痉挛,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,2.腺体:毛果芸香碱激动腺体的M胆碱受体,分泌增加。 表现为:汗腺和唾液腺分泌增加较为明显;其次胃肠道 粘液腺、胰腺分泌增加。 3.平滑肌:毛果芸香碱激动M胆碱受体,使平滑肌收缩。 表现为:消化道平滑肌收缩增加或出现痉挛; 呼吸道平滑肌收缩; 其他:子宫、膀胱及胆囊平滑肌收缩。,临床应用用于眼科,局部用药 1.青光眼:毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点:作用快、温和、短暂,刺激性小,渗透性好。 用于治疗闭角型和开角型青光眼 2.虹膜炎:与扩瞳药(如阿托品)交替使用治疗虹膜炎,防止炎症时虹膜与晶状体粘连。,闭角型(充血性青光眼):前房角间隙狭窄。 青光眼 开角型(单纯性青光眼):巩膜静脉窦血管硬化。,三、N胆碱受体激动药,烟碱:尼古丁,由烟草中提取 N胆碱受体激动药的代表药,对N1、N2受体及中枢神经系统均有作用。 对人有毒性,无临床应用价值。,第二节 胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶与胆碱酯酶抑制剂 1、胆碱酯酶 (1)分类:乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶 (2)存在部位:主要存在于胆碱能神经末稍突触后膜上。 (3)结构:阴离子部位、酯解部位 (4)胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸His:组氨酸,2、胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂能抑制Ach E,使胆碱能神经末梢释放的Ach免遭水解而大量堆积,表现出M和N样作用。 根据胆碱酯酶抑制剂与Ach E结合后水解速度的快 慢,可将其分为两类: 易逆性胆碱酯酶抑制剂,如新斯的明和毒扁豆碱; 难逆性胆碱酯酶抑制剂,如有机磷酸酯类。,新斯的明 为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团,不通过血脑屏障,无中枢作用;不透过角膜,对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。注射后515min起作用,维持1h。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,药理作用 新斯的明引起副交感神经兴奋作用,主要有:腺体分泌增加,气管收缩,血压降低及瞳孔缩小。对神经节,低剂量兴奋,高剂量抑制。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱,对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强,对骨骼肌作用最强。原因: 1、抑制胆碱酯酶,增强乙酰胆碱的作用; 2、直接与骨胳肌运动终板上的N2受体结合,激动N2受体,加强骨胳肌收缩作用;,作用机制 新斯的明与胆碱酯酶结合能力要强于乙酰胆碱,竞争性的与胆碱酯酶结合所形成的复合物水解速度非常慢,导致胆碱酯酶长时间抑制,无法发挥分解乙酰胆碱的作用,使乙酰胆碱积蓄,出现明显的生物效应(M样和N样)。,临床应用 1、重症肌无力:是一种自身免疫性疾病,主要为机体对 自身突触后运动终板的Ach受体产生免疫反应,在患 者血清中可见抗Ach受体的抗体,从而导致Ach受体数 量减少。 使用过量易产生“胆碱能危象”,加重肌无力症状。 该危象可用阿托品和胆碱酯酶复活药解救。 2、手术后腹气胀及尿潴留:促进术后排气排尿。 3、阵发性室上性心动过速:降低窦房结和异位起搏点节 律使心率减慢。 4、肌松药的解救:非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒的解救。 5、用于治疗青光眼和青少年假性近视。,不良反应 副作用较少,出现恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹等症状。禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻和尿路梗死等。 毒扁豆碱 与新斯的明比较: 1、毒性大,易通过血-脑屏障,对中枢小剂量兴奋,大剂量抑制。可用于中枢胆碱阻断药中毒解救。 2、临床主要用于局部治疗青光眼,强于毛果芸香碱,但刺激性大。,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类 主要用于农业及环境杀虫剂以及神经毒气。毒性较大,易引起机体中毒。 中毒机制 有机磷酸酯类进入进入人体内后,分子中的P原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基进行共价键结合,形成的磷酰化胆碱酯不易水解酶,此酶难以恢复活性。中毒过久会出现酶的“老化”现象。,中毒症状 1、M样作用症状:兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌及加强平滑肌收缩。表现为:瞳孔缩小、视觉模糊、呼吸困难、血压下降等。 2、N样作用症状:激动N2受体肌肉震颤等 激动N1受体血压升高 3、中枢神经系统症状:Ach先兴奋后抑制,不安、谵语、昏迷、血压下降、呼吸停止等。 不同中毒表现 1、轻度: M样症状 2、中度: M样+N样症状 3、重毒: M样+N样+CNS症状,解救原则 1、肥皂水清洗皮肤 2、阿托品解除M样症状 3、胆碱酯酶复活剂(碘解磷定、氯磷定等)解除N样症状,协 同 作 用,
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