2013年肿瘤临床研究进展特别报告,李娟 2014年1月,血液、淋巴系统癌症,血液、淋巴系统癌症包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，白血病分成四种，即急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML），淋巴瘤则有霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种。,2013年的临床进展如下：,1. 依鲁替尼在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤上表现出很好的治疗效果 依鲁替尼（ibrutinib）是一种共价BTK抑制剂，目前已获得FDA的突破性药物资格，并获批用于治疗套细胞淋巴瘤（一种罕见的非霍奇金淋巴瘤）。,两项临床试验评价了依鲁替尼：,在针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床试验中，85例化疗后复发的患者分成420 mg组、840 mg组，两组总应答率均为71%，随访26个月时总生存率为83%，无进展生存率为75%。 Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 32-42.,在针对慢性粒细胞白血病（CML）的临床试验中，111例复发型或难治型患者每天口服560 mg依鲁替尼后，总应答率为68%（21%完全应答+47%部分应答），中位无进展生存期为13.9个月，中位持续应答时间为17.5个月，18个月总生存率为58%。 Ref: N Engl J Med. 2013, 369, 507-516.,2. 发现新的癌基因可能促进白血病个性化医疗 在27例慢性中性粒细胞白血病（CNL）、非典型慢性粒细胞白血病（Bcr-Abl阴性）患者中，17例（53%）存在CSF3R（集落刺激因子3 ）激活突变，活化下游SRC family-TNK2或JAK激酶。一例CSF3R突变、JAK激活的CNL患者经JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗后，有显著的临床改善。这一发现意味着未来CSF3R诊断可能广泛用于临床，而针对CSF3R阳性白血病患者也会有相应的靶向药物。 Ref: N Engl J Med. 2013, 368, 1781-1790.,3. CAR修饰T细胞在小规模临床试验中显示有效 近年科学家开发出了一种新的免疫疗法，即CAR修饰T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cell）。其原理是取患者自身T细胞，在实验室引入嵌合抗原受体CD28/CD3，该受体能特异性识别癌细胞表面的抗原CD19，然后将修饰后的T细胞打回患者体内，这样T细胞就能找出并摧毁癌细胞。,目前该疗法已在5例成人、2例儿童复发型难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者试验，显示能够体内杀死复发型癌细胞，但同时也观察到了严重的细胞因子释放增加，需要联用依那西普、托珠单抗降低细胞因子毒性。Ref: (a) Sci Transl Med. 2013, 5, 177ra38; (b) N Engl J Med. 2013, 368, 1509-1518.,4. 脐带血干细胞移植新方法,血液干细胞移植是多种高风险血癌的标准疗法，干细胞来源是骨髓或者亲缘供体外周血，如果没有合适的亲缘供体，也采用非亲缘供体的脐带血。然而脐带血中含有的干细胞较少，而且有许多移植导致的并发症，医疗费用也很高，最近的一项研究有望提升脐带血干细胞移植效率。传统的脐带血干细胞移植是2个单位的脐带血，研究人员将其中一个单位的脐带血在体外与间充质细胞（mesenchymal-cell）共同培养扩增，结果发现新方法每kg体重获得的总有核细胞量、CD34+细胞数量分别为8.34107、1.81106，均高于传统方法。新方法与传统方法相比，中性白细胞植入（neutrophil engraftment）时间分别为15天、24天，血小板植入（platelet engraftment）时间分别为42天、49天，第26天时中性白细胞植入的累积发生率（cumulative incidence）分别为88%、53%，第60天时血小板植入的累积发生率分别为71%、31%，这些结果表明新方法更快、更有效。 Ref: N Engl J Med. 2012, 367, 2305-2315.,5. 两个慢性粒细胞白血病新药,2012年10月，FDA批准了高三尖杉酯碱（商品名Synribo）用于治疗酪氨酸激酶抑制剂无效的慢性粒细胞白血病，该药对慢性期的慢性粒细胞白血病（CML），应答率为18.4%，对加速期的CML应答率为14.3%。（PS：从Synribo可以看出，FDA不在乎数据有多难看，但要求数据可信且能够证明确切临床价值，FDA对植物药的态度基本也是这样。）,2012年12月，FDA批准了ponatinib-普纳替尼 （商品名Iclusig）用于治疗耐药型慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病。2013年10月，该药的心血管毒性引起恐慌，使用2年的心血管风险大于使用1年的结果，但该药最终并没有撤市，只是限制使用。 ponatinib，属于三代酪氨酸激酶抑制剂,6. 治疗多发性骨髓瘤的新药泊马度胺,2013年2月，FDA批准Celgene的泊马度胺（商品名Pomalyst）用于治疗来那度胺、硼替佐米无效的多发性骨髓瘤。在这一多中心随机开放标签临床试验中，221名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用Pomalyst和低剂量地塞米松，单独使用Pomalyst组的客观应答率为7.4%，联合使用Pomalyst和低剂量地塞米松组的客观应答率为29.2 %，中位应答时间为7.4个月。,7. 来那度胺新增适应症用于套细胞淋巴瘤,2013年6月，FDA批准来那度胺增加适应症，用于其它药物效果不佳的套细胞淋巴瘤，该药之前还用于骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤。一项多中心、单组、开放标签临床试验评价了该药的安全性和有效性，134例患者参与这一试验，所有患者之前都接受过硼替佐米（bortezomib）的治疗，60%的患者硼替佐米治疗效果不佳。试验结果显示，来那度胺治疗后的总应答率为26%，完全应答率为7%，持续应答时间为16.6个月,乳腺癌,美国女性乳腺癌的发病率在所有癌症中居第一位，死亡率仅次于肺癌居第二位，这在中国也一样，2013年的临床进展如下：,1. 长期使用他莫昔芬显著降低乳腺癌复发及死亡风险,早期ER阳性乳腺癌在手术后一般使用他莫昔芬降低复发及死亡风险，最近的两项大规模临床试验表明服用10年他莫昔芬比现在推荐的服用5年效果更好。在ATLAS试验中，对于ER阳性乳腺癌患者，10年他莫昔芬组、5年他莫昔芬组的复发率分别为617/3428、711/3418，乳腺癌死亡率分别为331/3428、397/3418，总死亡率分别为639/3428、722/3418。需要注意的是，对于ER阴性乳腺癌，他莫昔芬无效。 Ref: Lancet. 2013, 381, 805-816. 备注： Lancet（中文译名柳叶刀）杂志是目前世界医学界最权威的学术刊物之一，也是影响因子最高的SCI刊物之一，其在医学界的影响甚至超过了Nature和Science。近20年来，中国人在该杂志上发表的学术文章仅17篇。,在aTTom试验中，6953患者参与试验，其中2755例ER阳性，另外4198例大约80%为ER阳性。10年他莫昔芬组、5年他莫昔芬组的复发率分别为580/3468、672/3485，乳腺癌死亡率分别为392/3468、443/3485，总死亡率分别为849/3468、910/3485。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:6s (suppl; abstr 5),2. 紫杉醇单周疗法优于双周疗法,紫杉醇是乳腺癌术后的常用辅助药物，一项临床试验比较了单周低剂量与双周高剂量两种给药方法，结果显示单周疗法优于双周疗法。单周疗法、双周疗法的5年无进展生存率分别为82%、81%，在过敏反应（14% vs 6%）、白细胞减少症（1% vs 6%）、皮肤病（3% vs 0.1%）、肌骨疼痛（11% vs 3%）、周围神经病变（17% vs 10%）等副作用上有差异，总体来说单周疗法优于双周疗法，但单周疗法的白细胞计数减少有点出乎意料。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31:51s (suppl; abstr CRA1008),3. FDA批准T-DM1用于HER2阳性转移性乳腺癌,2013年2月，FDA批准Genentech的抗体偶联药物T-DM1（商品名Kadcyla）用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，这成为继曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼之后的第四个HER2阳性乳腺癌靶向药物。在一项多中心随机开放标签临床试验中，991名患者被分成两组，一组接受T-DM1治疗，另一组联合拉帕替尼+卡培他滨治疗，结果显示T-DM1组的中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为30.9个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为25.1个月。,中枢神经系统肿瘤,中枢神经系统肿瘤包括大脑、脊髓等部位的肿瘤，2013年的临床进展如下：,1. 新靶点IDH1引领神经胶质瘤靶向药物研发,多种肿瘤特别是神经胶质瘤（glioma）、急性粒细胞白血病（AML）存在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变，改变正常基因表达谱，阻止神经胶质瘤的分化，最终导致肿瘤。最近Science报道了突变型IDH1抑制剂AGI-5198的临床前研究，该药能损伤IDH1突变型细胞，但对IDH1野生型细胞无影响，这表明突变型IDH1具有可靶点性。Ref: Science. 2013, 340(6132), 626-630.,2. 基因组分析揭秘非NF2突变型脑膜瘤,脑膜瘤（meningioma）是一种常见的脑瘤，大约一半的脑膜瘤与NF2 (neurofibromin 2)突变有关，但非NF2突变型脑膜瘤仍然是个谜。最近的基因组分析揭示了非NF2突变型脑膜瘤的四个嫌疑基因，分别是TRAF7、KLF4、AKT1、SMO。TRAF7是一种凋亡相关的E3泛素连接酶，大约1/4的脑膜瘤存在TRAF7突变；KLF4是一种转录因子，与细胞全能性有关，存在常见的K409Q复发突变；AKT1突变会激活PI3K信号通路；SMO突变则会激活Hedgehog信号通路，大约5%的非NF2突变型脑膜瘤存在SMO突变。Ref: Science. 2013, 339(6123), 1077-1080.,3. 分子病理学研究帮助胶质母细胞瘤分型,胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种毁灭性的恶性脑瘤，确诊后5年存活率不足10%。最近的研究根据H3F3A（编码组蛋白H3.3）、IDH1突变情况将胶质母细胞瘤分成6个亚型，各个亚型DNA甲基化形式不同，儿童、成人病理机制也不同。 Ref: Cancer Cell. 2012, 22, 425-437. 癌细胞刊载癌症研究最近报道，涉及分子生物学、细胞生物学及临床肿瘤学。,4. 两项临床试验证明1p/19q共丢失型少突胶质细胞瘤可以放化疗联用 间变性少突神经胶质细胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas）是神经胶质瘤的一个小分支，对于1p/19q共丢失的患者，化疗有不错的效果，但未知的是化疗能否与放疗联用延长总生存期，最近的两项临床研究给出了答案。,在RTOG9402试验中，291例患者分成PCV+RT组、单纯RT组（PVC=丙卡巴肼+洛莫司丁+长春新碱，RT=放疗），对于1p/19q共丢失型患者，总生存期分别为14.7年、7.3年；对于非1p/19q共丢失型患者，总生存期分别为2.6年、2.7年。Ref: J Clin Oncol. 2013, 31, 337-343.,在另一项临床试验中，368例患者分成PCV+RT组、单纯RT组，截至论文发表已随访140个月，两组总生存期分别为42.3个月、30.6个月，对于80例1p/19q共丢失型患者，单纯RT组总生存期为112个月，PCV+RT组