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第三章,生物碱,吗啡,F.W.Serturner,乌头碱,第一节 概 述,(含N有机化合物的总称),1.多数由C、H、 O、N组成。,2. 多在环上,少数在环外。,3. 大多具碱性,可与酸成盐。,4. 多具显著的生理活性。,生物碱的含义 和特点,生物碱的存在形式,多数以盐的形式存在(以有机酸盐为主,少数为无机酸盐) 少数以游离形式存在(主要是一些碱性极弱的生物碱,如酰胺类生物碱) 其他尚有以酯、苷及氮氧化合物的形式存在(乌头碱、氧化苦参碱),第二节 生物碱的结构和分类,1按植物来源分类 2按生源途径分类 3按化学结构类型分类,一、有机胺类 氮原子不在环内的一类生物碱。,结构特点,一、有机胺类,秋水仙碱(酰胺类) colchicine,治疗急性痛风,并有 抑制癌细胞生长的作用,益母草碱 leonurine,对动物子宫有增加其 紧张性与节律性的作用,二、杂环类生物碱 1、吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱,重要的分类:简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物 吲哚里西啶衍生物。,氮原子存在于不同的环内,简单的吡咯衍生物,红古豆碱,红古豆苦杏仁酸酯,(无活性),(有活性),似阿托品药物 的散瞳等作用,野百合碱,(有抗癌活性),吡咯里西啶,吡咯里西啶衍生物,吲哚里西啶衍生物,吲哚里西啶,一叶萩碱,兴奋中枢神经,治疗面神经麻痹,小儿麻痹症,2、吡啶衍生物,哌啶,槟榔碱,槟榔次碱,3、莨菪烷衍生物,莨菪碱,存在于中药颠茄,具有解痉、镇痛作用,4、喹啉衍生物,喜树碱,喹啉,5、异喹啉衍生物,小檗碱(黄连素),异喹啉,苄基异喹啉,罂粟碱,双苄基异喹啉型,唐松草碱 thalicarpine,原小檗碱型,延胡索乙素,吗啡烷,吗啡(止痛作用),6、吲哚衍生物,吲哚,利血平,7、其他杂环,咪唑,毛果芸香碱,吡嗪,川穹嗪,活血作用,治疗各种闭塞性血管疾病,嘌呤,三、萜类生物碱 单萜类生物碱:龙胆碱(龙胆科)倍半萜类生物碱:石斛碱(石斛)二萜类生物碱:乌头碱(乌头、附子)三萜类生物碱:少,石斛碱,紫杉醇 三环二萜,四、甾类生物碱,环常绿黄杨碱D,胆甾烷型,贝母碱,异胆甾烷型,第三节 理化性质,一、性状 形态:多呈结晶状态或粉末状固体; 少数呈液态(小分子、无氧或氧呈酯键)-烟碱、槟榔碱。 个别小分子固体生物碱有挥发性-麻黄碱 升华性 -咖啡碱 气味:苦,个别具甜味-甜菜碱 旋光性:大多有旋光(不对称碳原子或不对称中心),且多呈左旋性。,二、溶解性 影响生物碱溶解性的因素 氮原子的存在状态 极性基团的种类和数量 分子大小,(一)游离生物碱 1、脂溶性生物碱 易溶于亲脂性有机溶剂,不溶或难溶于水和碱水。此类生物碱结构中的氮原子多为仲胺、叔胺,分子比较大,有较强的亲脂性。,2、水溶性生物碱 (1)季铵型生物碱为离子型化合物,易溶于水、乙醇、甲醇等极性较大的溶剂。,(2)含N-O配位键-氧化苦参碱 (3)小分子或液体生物碱-烟碱、麻黄碱、苦参碱 (4)酰胺类生物碱-秋水仙碱、咖啡碱,秋水仙碱,3、两性生物碱 具有酚羟基或羧基等酸性基团的生物碱。既可溶于酸水,又可溶于碱水溶液。,槟榔次碱,4、具有内酯结构或内酰胺结构的生物碱 易溶于NaOH溶液,其内酯结构可开环形成羧酸盐而溶于水,酸化后可环合析出。,(二)生物碱盐 一般易溶于甲醇、乙醇,难溶于亲脂性有机溶剂。由于酸的种类不同,所形成的生物碱盐的溶解度也有差异。通常生物碱盐的无机酸盐水溶性大于有机酸盐,特别是含氧酸盐甾水中溶解度大于卤代酸盐;小分子有机酸盐水溶性大于大分子有机酸盐。,第三节 碱性,碱性的概念:能够接受质子或者给出电子,碱性强弱的表示方法,影响生物碱碱性的因素,1.氮原子杂化方式,2.诱导效应 1)供电诱导效应(烷基):可使氮原子周围电子云密度增加,碱性增强。2)吸电诱导效应(含氧基团,双键,苯环):电子云密度降低,碱性减弱。,麻黄碱(pKa9.58) (甲基供电诱导效应),去甲基麻黄碱(pKa9.00) (羟基的吸电诱导效应),苯异丙胺(pKa9.80) (无羟基的吸电作用),3.共轭效应 概念: H2C=CH2,键的两个电子的运动范围局限在两个碳原子之间,这叫 做定域运动。 CH2=CH-CH=CH2中,可以看作两个孤立的双键重合在一起,电子的运动范围不再局限在两个碳原子之间,而是扩充到四个碳原子之间,这叫做离域现象。 这种分子叫共轭分子。共轭分子中任何一个原子受到外界试剂的作用,其它部分可以马上受到影响。 这种电子通过共轭体系的传递方式,叫做共轭效应。,苯胺 (pKa4.58),环己胺 (pKa10.64),酰胺结构:,胡椒碱(酰胺共轭 pKa1.42),其他因素:,莨菪碱(pka9.65),东莨菪碱 (环氧位阻pka6.20),空间效应:阻碍质子靠近氮原子,使碱性降低(莨菪碱和东莨菪碱)。,常见生物碱碱性规律:,季铵碱 烷胺类(仲胺,叔胺) 芳胺类(芳杂环) 酰胺类 小檗碱(11.5) 四氢异喹啉(9.5) 异喹啉(5.4) (pKa 2) 离子型 SP3杂化 SP2杂化 P共轭 类似无机碱 (无双键) (有双键),通常情况下碱性强弱与pKa大小的关系如下: pKa 11 为强碱 (胍、季胺碱) pKa 7 11 中强碱(脂肪胺类仲胺、叔胺) pKa 2 7 弱碱 ( 芳胺、芳氮杂环) pKa 2 极弱碱(酰胺类),第四节 检识,一、化学检识:沉淀反应 生物碱在酸性水溶液中,能和某些试剂生成难溶于水的复盐或分子复合物。这种反应称为生物碱沉淀反应,这些试剂称为生物碱沉淀试剂。,碘-碘化钾 KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾 BiI3KI 红棕色沉淀 碘化汞钾 HgI22KI 类白色沉淀(若加过量试剂,沉淀又被溶解) 硅钨酸 SiO212WO3 乳白色 苦味酸 2,4,6-三硝基苯酚 黄色 雷氏铵盐 硫氰酸铬铵试剂 紫红色(能与季铵型生物碱生成难溶性复盐),沉淀反应条件 (1)通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行; (若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀) (2)在稀醇或脂溶性溶液中时,含水量50%; (当醇含量50%时可使沉淀溶解) (3)沉淀试剂不易加入多量。 (如:过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解),结果判断: 1、需要用三种以上生物碱沉淀试剂 2、氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂 沉淀(假阳性) 阳性结果不能判定生物碱的存在 阴性结果可判断无生物碱存在 3、仲胺类一般不易与生物碱沉淀试剂反应。,二、色谱检识 (一)薄层色谱法 硅胶(吸附能力弱 弱酸性) 适用于大多数生物碱,但强碱性生物碱可能出现Rf太小和复斑或拖尾(与硅胶的弱酸性成盐),解决这一问题的办法: 1、碱液(0.1-0.5mol/L NaOH)制板 2、碱性展开剂(中性展开剂 + 少许二乙胺或氨水) 3在层析槽中放一盛有氨水的小器皿,观察薄层色谱 日光下(有颜色的生物碱 小檗碱显黄色斑点)观察 看荧光(有荧光的生物碱 小檗碱有黄绿色荧光) 喷显色剂(改良碘化铋钾,对大多数生物碱显橘红色),(二)纸色谱法 固定相 甲酰胺、水、酸性缓冲溶液 展开剂 苯、正丁醇-冰醋酸-水等 显色剂 同上,但不能含有硫酸,第五节 提取与分离,一、提取 除个别具有生物碱挥发性的生物碱(麻黄碱)可用水蒸汽蒸馏法提取外,一般情况下,总生物碱的提取均采用溶剂法提取。,(一)酸水提取法,提取操作:渗漉法、浸渍法 酸性水0.1% - 1%H2SO4、HCl、HOAc等。 酸水提取液中含有生物碱盐和水溶性杂志,需要用以下三种方法进一步处理。 1、离子交换法,2、萃取法 酸水提取液(生物碱盐),氨水和石灰水碱化,游离生物碱,亲脂性有机溶剂,萃取,合并有机溶剂,浓缩,总生物碱,2、沉淀法 酸水提取液(生物碱盐),氨水和石灰水碱化,游离生物碱,碱水液,雷氏铵盐,雷氏复盐沉淀 (季铵型生物碱),药材,乙醇类溶剂提取法,渗漉/ 浸渍 /回流,醇提取液(盐 游离),回收,总生物碱,酸碱处理,较纯的总生物碱,(二)乙醇提取法,药材 (少量碱水湿润),亲脂性有机溶剂提取法(苯 /二氯甲烷/ 氯仿),冷浸/ 回流,提取液(游离),回收,总生物碱,(三)亲脂性有机溶剂提取法,二、分离,(一)初步分离,总生物碱,酸水溶解,滤过,酸水溶液,三氯甲烷等有机溶剂萃取,三氯甲烷层 (弱碱性生物碱),酸水层 (强碱、中强碱),氨水调节,有机溶剂萃取,碱水层 (强碱性生物碱),有机层 (中强碱性生物碱),(二)生物碱单体的分离 1.利用生物碱碱性的差异性进行分离 a.总生物碱溶于有机溶剂 b.总生物碱溶于酸水,不同酸性缓冲液,pH由高到低萃取,碱性较强 先溶于酸水,碱性较弱 后溶于酸水,pH由低到高萃取,逐渐加碱,碱性较弱的 先游离出来,碱性较强 后游离出来,2.利用游离生物碱在有机溶剂中溶解性的不同进行分离,苦参碱和氧化苦参碱混合物,少量CHCl3溶解,CHCl3 液,加入10倍量的乙醚,沉淀 (氧化苦参碱),母液 (苦参碱),3.利用生物碱盐在水中溶解度的差异进行分离 麻黄碱和伪麻黄碱混合物,甲苯溶解,甲苯溶液,流经12%草酸溶液,草酸溶液,减压浓缩,冷置,过滤,结晶(草酸麻黄碱),母液(草酸伪麻黄碱),CaCl2转化,CaCl2转化,盐酸麻黄碱,盐酸伪麻黄碱,流程说明: 利用麻黄碱草酸盐的水溶度小于伪麻黄碱草酸盐的水溶度进行分离。,4.利用生物碱特殊官能团的性质不同进行分离,混合物的三氯甲烷溶液,5%NaOH萃取,三氯甲烷层(可待因),碱水层(吗啡),
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