资源预览内容
第1页 / 共80页
第2页 / 共80页
第3页 / 共80页
第4页 / 共80页
第5页 / 共80页
第6页 / 共80页
第7页 / 共80页
第8页 / 共80页
第9页 / 共80页
第10页 / 共80页
亲,该文档总共80页,到这儿已超出免费预览范围,如果喜欢就下载吧!
资源描述
高尿酸血症现代认识及防治策略,青岛大学附属医院代谢病科 山东省痛风病临床医学中心,李长贵 2014-06-21 青岛,汇报内容,Urate,Na+,尿酸,尿酸是嘌呤代谢的终末产物,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.动物越高级,血尿酸水平越高 (1)鼠类正常血尿酸浓度1 -2mg/dL (2)人类正常血尿酸浓度约5-6 mg/dL 2.原因如下: (1)高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活 (2)高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶代谢通路,是哺乳动物尿酸代谢的主要通路,该通路的失活,将引起血尿酸急剧升高,导致动物死亡。,尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化,8周龄C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠,ES细胞,基因打靶质粒,正常小鼠,血尿酸 320umol/L,血尿酸 120umol/L,肾小球:100%滤过 近端肾小管起始部S1段:滤过的尿酸 98-100%主动重吸收 近端小管曲部S2段:重吸收的尿酸50% 分泌到肾小管管腔中 近端小管的直部S3段:分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收,4个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有 6-10%随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式,是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,1. 尿酸是人体内最强大的还原性物质,其还原作用强于维生素C, 是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。 2. 尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L时,机体易衰老,易发生自身免疫性疾病 及肿瘤。 3. 在低盐状态下,尿酸是维持血压正常的重要物质。 4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物,阻断动脉粥样硬化的 发生和发展。 5. 尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,汇报内容,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型 根据Cua/Ccr比值, HUA分型如下: (1)生成过多型:Cua/Ccr 10% (2)排泄不良型: Cua/Ccr 5% (3)混合型: Cua/Ccr :5%10%,Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA,高尿酸血症患者中,尿酸排泄减少占90%,生成过多占10%。,Background,尿酸生成过多的病因,外源性尿酸合成增加,内源性尿酸合成增加,高嘌呤饮食、肥胖及胰岛素抵抗是尿酸生成过多的主要原因 。,内源性尿酸生成增加相关基因,过度的细胞凋亡 尿酸产生增加,嘌呤代谢异常,其他,Background,肾脏尿酸排泄减少的病因,继发性因素,原发性因素,肾脏尿酸排泄相关基因模式图,原发性肾脏尿酸排泄减少相关基因,尿酸分泌相关基因,尿酸重吸收相关 基因,其他,我国HUA患病率逐年上升,目前中国高尿酸血症患者达1.2亿,痛风患者约1700万!,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805;,邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民(2004年:5004人,2009年:6382人)进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,山东沿海HUA患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,The Journal of Rheumatology, 2008,35:1859-64 Rheumatol Int. 2013, 33(3) :705-10,我们的研究结果,汇报内容,HUA的治疗路径,高尿酸血症,痛风治疗路径,痛风症状/体征,CV危险因素或CV及代谢性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420(男) 360(女) SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导 + 降尿酸治疗,每3个月检测SUA,观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标:SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病,开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位:mg/dl,有痛风, 开始治疗,随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl,发生痛风的危险明显升高,血尿酸8mg/dL时,痛风累计发病率迅速上升。 血尿酸420umol(7mg/dL)时痛风发作的平均年龄为55岁 血尿酸540umol(9mg/dL)时发作的平均年龄为39岁,Roddy and Doherty Arthritis Research 51:3215.,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下,痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,高尿酸血症是CKD的重要危险因素,来自全国流行病学调查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,慢 性 肾 病 发 病 率,高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率 (Kaplan-Meier 曲线分析),时间(月) BMC Nephrology.2011; 12:31.,早期降尿酸治疗预防肾病的发生,Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者,给予HUA者降尿酸药物治疗3个月,发现与治疗前相比,经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降,此外患者血压,肾小球滤过率以及CRP浓度也有明显改善。,肌酐(mg/dL),International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.,降尿酸延缓肾病发展,入选51例肾功能不全的HUA患者,经过一年治疗后发现,联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%;降尿酸治疗能缓解肾病发展进程,维持患者肾功能稳定。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,汇报内容,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物:黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类:别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类:非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药:苯溴马隆(立加利仙),新型促尿酸排泄药:URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA的饮食治疗,荟萃分析显示,严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低7090mol/L。 2. 严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202; 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。,别嘌醇(Allopurinol)具有嘌呤的结构,是黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)抑制剂 于1966年获得美国FDA批准,是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,价格低廉,历史长 从“源头”控制尿酸 可用于肾结石、肾功能不全的患者 在西方,长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,别嘌呤醇引起的超敏反应,1.主要发生在最初使用 的几个月内。 2.包括: (1)重症多形红斑 (2)大疱性表皮坏死松解 (3)剥脱性皮炎等,最常 见的是剥脱性皮炎 (4)在美国发生率是1: 1000 (5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇应用中注意事项,1.HLA-B*5801是引起Allopurinol过敏反应 的高风险基因(OR=3.94),汉族人携带该基因 型频率高,在使用前最好检测该基因。 2.Ccr15ml/min 时禁用。 3.尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿 剂或ACEI合用,以降低过敏风险。 4.肾功不全者,参照GFR选择剂量。 5.合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量 的1/4,防骨髓抑制。,中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率,应用PCR测序分型法(sequencing-based typing,PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示,HLA-B*5801突变阳性率为10.5%,在目前报道的各种族中仅次于韩国。,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报,提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日,国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例,超敏反应病例报告140例(6 )。,苯溴马隆,1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。 2.其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性,半衰期为30小时,主要由肾脏排出体外。 3.达标率高、副作用少。 4.偶有胃肠道反应,皮疹等,罕见肝功能损害。 5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。 6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。,苯溴马隆的特点,苯溴马隆应用中注意事项,1.治疗前2周应大量饮水(每日饮水量1.5 升)及碱化尿液,促进尿酸排泄,预防尿 路结石; 2. 严重肾结石患者禁用; 3. 血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除 率20ml/min时禁用; 4.肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用; 5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的尿酸大量产生或过度排泄 时相对禁忌。,苯溴马隆 作用部位,非布司他,非布司他,1. 非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。 2. 通过肝脏代谢为非活性物质,49%通 过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。 3. 特别适合于痛风性肾病患者。 4.最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹 及肝功能异常,偶见房室传导阻滞和房颤。 5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响, 接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。,非 布 司 他 的 特 点,兼有促尿酸排泄的药物,其他降尿酸药物,尿酸酶:可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素,从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶,主要有: (1)重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase),又名拉布立酶,目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者 (2)聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase ),主要用于重度HUA、难治性痛风,特别是肿瘤溶解综合征患者 (3)培戈洛酶(Pegloticase),一种聚乙二醇化尿酸特异性酶,已在美国和欧洲上市,用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积,在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,降尿酸药物间的联合应用,非布司他,别嘌呤醇,苯溴马隆,氯沙坦,非诺贝特,阿托伐他汀,培戈洛酶,HUA的伴发症,糖尿病,冠心病,肾功能不全,中风,痛风性关节炎,高血压,脂代谢紊乱,脂肪肝,痛风患者的伴发病情况,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012:679-687,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,(注:6400例痛风患者,年龄20岁,结果尚未发表),痛风患者的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心调查结果,1. 复方降压片 2. 复方罗布麻 3. 北京降压零号 4. 双氢克尿噻 5. 速尿 6. 利尿酸钠 7. 珍菊降压片 8. 寿比山,9. 心得安 10. 尼福达 11. 美卡素 12. 海捷亚 13. 尼莫地平 14. 所有含利尿剂的复方降压药物 15. 阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号