是否所有的SSRI都一样？喜普妙（西酞普兰）药理学的特点,重性抑郁和心境抑郁的病理基础1,HPA轴活性增高。 尿游离皮质醇升高。 ACTH对CRF负荷试验反应性增高。 脑脊液CRF升高。 肾上腺增生。 皮质醇分泌增多。 脂肪组织重新分布，骨钙丢失。,抑郁症的病理基础2,甲状腺轴。 TSH对促甲状腺素释放激素（ TRF）反应迟缓。 脑脊液TRF水平升高。 自身免疫性甲状腺炎。 其他改变-脑脊液生长激素释放抑制因子水平降低。,抑郁症的病理基础3,免疫系统改变。 免疫激活 (巨嗜细胞、单核细胞、小胶质细胞，星型胶质细胞）由于血浆和脑脊液致炎细胞因子水平升高 （IL-1、-6，肿瘤坏死因子；血浆急性期蛋白升高；抗炎细胞因子降低（IL-4,-10）。 免疫抑制自然杀伤细胞活性降低；T-cell应答减低。,抑郁症的病理基础4,脑结构改变-神经退行性证据。 皮层下和脑室周围密度增高。 海马和颞叶体积减小。 大脑，神经发育减缓和细胞凋亡。 痴呆的诱因。,抑郁症的病理基础5,神经递质功能改变。 血小板 2密度增高，淋巴细胞肾上腺素受体增高。 大脑M1 受体和胆碱能活性增加。 脑脊液内高香草酸浓度减少。,抑郁症病理基础6,5羟色胺系统改变。 自杀者脑脊液内5-HIAA水平降低。 大脑血小板转运子活性降低；转运子异常等位基因频率升高。 血小板膜上5HT2A受体密度升高，但是对 5HT的反应降低。 血浆色氨酸水平降低，由于吲哚胺2，3二氧化酶通路代谢增快。,抗抑郁药带来的思索,单胺递质系统功能低下仅是抑郁症的表象，真正的机制有待进一步研究。 基于单胺递质开发的抗抑郁剂（无论高选择性药物或者多重作用药物）都通过调节突触间隙单胺递质的浓度，最终影响突触后的变化达到抗抑郁作用。目前的研究显示，不同单胺递质通路的抗抑郁剂总体疗效相当。 对临床医师而言，抗抑郁剂的选择是一个挑战。,大量的临床经验和研究 对急性期和长期治疗的疗效 与 TCAs比较具有高度安全性和耐受性 心血管系统的安全性高 对焦虑症状的疗效 对老年患者的疗效、耐受性和安全性 在全球范围公认的一线抗抑郁药物 西酞普兰是欧洲目前处方最多的抗抑郁剂 西酞普兰在美国和加拿大上市最晚，但是成长最快，并且成为美国新患者的处方最多的抗抑郁剂。,Stahl SM. J Affect Disord 1998;51:215-235 Joubert A, Stein DJ. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy;10: 79-13,为什么SSRIs是一线抗抑郁药物?,简单 Preskorn, 1994; Preskorn, 1997; Data on file.,氟西汀,2C19 2D6 3A4,西酞普兰,去甲基西酞普兰,去二甲基西酞普兰,36%,34%,30%,100%,2D6,稳态血浆浓度相对 5-HT 再摄 取抑制力 (40 mg) (citalopram=1) nmol/L 260 1.0 100 0.1 10 0.01,代谢途径：CYP 同工酶,Based on: von Moltke et al. Drug Metab Dispos 29:1102-1109, 2001,喜普妙及其代谢物结构,活性代谢物浓度低,几乎不产生临床意义,西酞普兰 去甲基西酞普兰 去二甲基西酞普兰,Steady-state concentrations (mmol/L),500,400,300,200,100,0,Citalopram dose (mg),10,20,30,40,50,60,70,西酞普兰的血药浓度非常稳定,喜普妙具有线性药代动力学特点,必要时，加量可以进一步获得疗效,疗效特点,Medline检索30篇文献：已发表或在重要医学大会演讲的有关西酞普兰治疗抑郁症随机双盲临床试验的研究结果。 结果：西酞普兰短期和长期疗效非常明确 抗抑郁总体效应与TCA，其他SSRI相当； 改善抑郁伴焦虑非常明确（与帕罗西汀相当）； 起效快于氟西汀，舍曲林，丙咪嗪和米安舍林； 完全缓解率5070,西酞普兰的特色,特色一：喜普妙是选择性最强的SSRI,Hyttel J et al, 1995,选择性比较 in vitro (IC 50 NA/IC 50 5-HT),西酞普兰,舍曲林,帕罗西汀,氟伏沙明,氟西汀,体外实验(IC50 NA/IC50 5-HT),3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0,特色二：喜普妙引起的药物相互作用少,0=少或无抑制; + = 轻度抑制; + = 中度抑制; + = 强抑制; -=不详,1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 3.顾牛范精神医学新进展,大鼠LD50测试中极低的毒性 西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 LD50 (mg/kg) 2186 1582 748 2043,特色三：喜普妙过量安全性高,特色三：喜普妙过量安全性高,瑞典中毒信息中心的资料（N =108 ） 西酞普兰 600mg （n = 41） - 恶心, 头晕, 心悸, 震颤, 思睡 西酞普兰 600 mg - 1.9g（n = 34） - 惊厥 6/34（18%） 西酞普兰 1.9g - 5.2g （n = 19） - 惊厥 9/19 （47%） “另有约35%的患者ECG出现非特异性ST-T改变和QRS增宽，但未发现具有临床意义的心律失常”,特色四：喜普妙的心血管安全性高,不导致直立性低血压 1 在长期治疗中，未发现血压的改变 2 对QTc间期无影响 3,1.Christensen P et al. Psychopharmacol 1985; 86: 383-385. 2.Lyby K et al. Long-term safety of citalopram. Presented at: XVIth CINP congress, Munich 1988. 3.Data on file. H. Lundbeck A/S. (Phase I, II, III).,、对精神运动性行为几无负面影响 （Fairweather等，1997） 、镇静作用轻微 （ Lader等，1986） 、能改善痴呆伴抑郁患者的认知功能 （Nyth等，1992）,特色五：影响认知功能较少,特色六：喜普妙没有明显的激活作用和过度镇静作用,镇静作用,激活作用,氟伏沙明,帕罗西汀,西酞普兰,氟西汀,舍曲林,以上结果来自加拿大抑郁症诊断和药物治疗指南以及药物制造厂家关于不良反应发生率的报告,1. Guidelines for the Diagnosis and Pharmacological Treatment ofDepression, First Edition 1999 2. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 36th ed. CanadianPharmacists Association, 2001,Reesal R. Diagnosis 2001,帕罗西汀,氟伏沙明,西酞普兰,舍曲林,氟西汀,抗抑郁需要考虑全面症状的恢复,抑郁症患者极有可能同时出现疲乏和失眠,失眠,疲乏,86 的抑郁症患者感到疲乏,79 的抑郁症患者出现失眠,Nakao M, Yamanaka G. Kuboki T. Major depression and somatic symptoms in a mind/body medicine clinic. Psychopathology 2001;34:230-5,Wade A et al, 1999,特色七：喜普妙不影响体重,抑郁患者一年的体重变化,特色八：喜普妙不良反应少,* p 0.05,30,20,10,10,20,0,30,*,*,*,*,*,*,% of patients,视物模糊,心悸,腹泻,便秘,震颤,头昏,出汗增加,衰弱,嗜睡,失眠,口干,恶心,头痛,安慰剂 (N = 486),西酞普兰 (N = 1083),感冒样症状,失眠,恶心,不平衡，易摔到,感觉异常,易激惹 (激越),F,I,N,I,S,H,Berber M, et al. J Clin Psych 1998;59:5,抗抑郁剂的撤药综合征,特色九：西酞普兰引起撤药综合征风险小,高,低,西酞普兰,氟西汀,舍曲林,中等,氟伏沙明,帕罗西汀,Reesal R. The Canadian Journal of Diagnosis, November 1999.,三环类，MAOIs 和文拉法新引起撤药综合征的风险高 syndrome,西酞普兰的高度选择性带来的临床优势,尽管目前所有的抗抑郁剂的总体疗效几乎相当，高度选择增加了药物的安全性，从而更有利于疗效的发挥。 不良反应轻微，提高治疗的依从性 药物相互作用少，可以应用不同的人群 西酞普兰尤其适合治疗综合医院常见的抑郁障碍。,