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化学药品药学研究的技术要求及分析,2011.03,注册分类:,幻灯片1,1.未在国内外上市销售的药品: (1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂; (2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂; (3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂; (4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物; (5)新的复方制剂; (6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品: (1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂; (2)已在国外上市销售的复方制剂,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂; (3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂; (4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,注册分类及申报资料项目要求,幻灯片1.1,*5的要求? 国产原料药: 1、原料药生产企业的营业执照; 2、药品生产许可证; 3、药品生产质量管理规范认证证书; 4、销售发票; 5、检验报告书; 6、药品标准等。 进口原料药: 1、进口药品注册证或者医药产品注册证; 2、口岸药品检验所检验报告书; 3、药品标准等。,幻灯片1.2,8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; 9 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料; 10 质量研究工作的试验资料及文献资料; 11.药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品。 14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,幻灯片2,药化相关研究资料,No.8 原料药生产工艺 1、工艺路线有依据; 2、操作步骤要具体; 3、注意对中试工艺的研究。,幻灯片3,工艺路线有依据 1、创制的:说明设计的依据和原理; 2、仿制的:提供几种不同的文献路线; 分析比较各路线的优缺点; 说明不采用路线的原因; 详述采用路线的理由。 注意:有无改进,如有改进,详述如何改进,改进依据。,幻灯片3.1,操作步骤要具体 1、合成流程图; 2、每步操作的文字说明(参数范围、收率); 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程; 4、提供实际操作的一个实例。,幻灯片3.2,每一步操作的文字说明 1、反应所用典型设备; 2、反应物(起始原料、中间体); 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量; 4、反应条件:如:反应温度、时间、压力、PH等; 5、各步反应终点的控制措施; 6、混合及分离过程; 7、起始原料及中间体可能纯化过程; 8、收率范围(粗品/纯品,纯品重量和百分比),幻灯片3.2.1,No.8 制剂的处方和工艺 1、完整的处方及依据; 临床需要 原料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺,尤其是中试生产 规模工艺。,幻灯片4,制剂处方依据 1、临床需要 急症用药:硝酸甘油口含片 长期用药:糖尿病患者服用控释片 老年用药 儿童用药 2、原料药本身的理化特点,稳定性情况。,幻灯片4.1,详细的处方筛选 1、主药与辅料的相互作用研究; 2、包装材料对主药和辅料的影响; 3、筛选方法的建立 优选法 拉丁方设计法 平行比较法 4、选择辅料的作用,选定辅料的依据,数量确定。 (不同辅料) (同种作用的辅料) 5、评价指标,考察项目,据剂型特点而确定。 基本性能评价 稳定性评价(影响因素试验),幻灯片4.2,制剂辅料的要求(药监注函568号文) 1、国家标准 (中国药典、部颁) 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料:指国外药典上收载, 国外制剂上使用过的辅料,提供依据,质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂:提供依据,质量标准。 6、国内外未使用过辅料,按新辅料与制剂同时申报。,幻灯片4.2.1,制剂中试生产规模 1、基于小试制剂处方和制备工艺 (仪器设备和操作流程) 2、放大试验,尽量与大生产接近, 至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。,幻灯片4.3,在No.8 原料药申报资料中存在的问题 1、缺少中间体的质控方法及指标,亦无文 献参考数据,尤其是分子结构中,有多个 手性碳的立体异构体。 2、关键(外购)中间体无可靠质量标准。 3、无反应终点控制的方法。 4、三废处理简单。 (实例分析存在的问题)。,幻灯片5,在No.8 制剂申报资料中存在问题 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。 3、缺少所研制剂型特点评价。 4、制剂工艺不合理。 5、缺少中试放大试验考察。 (实例分析存在问题),幻灯片6,No.9 确证化学结构或组份 1、测试样品的要求:纯度99%(按申报生产 工艺所制订) 2、对照品的要求:合法的来源证明、批号、纯 度(包括提取、精制方法) 3、测试的方法:元素分析,IR、UV、NMR、MS、 单晶X-射线衍射,热分析(差 热、热重) 4、选择结构确证方法:据样品特点,区别对待 5、解析要全面,分析须正确。,幻灯片7,元素分析要求 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件 (尤其测试样品的预处理方法条件) 2、除氧外,其余各元素均应测定 (除C、H、N外,其他元素测定采用的方法和 条件) 3、同一样品测定两次,实验数据同时列出, 不可取平均值。 4、列出计算理论值所依据的分子式 (包括结晶水或结晶溶剂) 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。,幻灯片7.1,红外吸收光谱(IR)分析要求 1、对仪器的波数和分辨率进行校正(附校正图) 2、供试品制备:溴化钾压片法(氯化钾压片法) 糊法(避免晶型发生变化) 3、制图要求:基线控制在90%透光率以上,最强吸 收峰在10%透光率以下,不得截止。 4、解析: 归属,每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化(如酯化、 成盐等)说明相对应的特征谱带的改变。,幻灯片7.2,紫外可见吸收光谱(UV-VIS)分析要求 1、按中国药典规定进行波长校正,并报告 测定数据。 2、供试品制备: 尽量采用易溶中性溶剂; 发色团上存在酸性或碱性基因,化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。,幻灯片7.3,3、制图要求: 录制紫外可见区的全部吸收峰,不得遗 漏,不得截止,最强吸收度不得高于1.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。 4、精确计算摩尔吸收系数。 5、对主要吸收谱带进行归属,如K带,R带,E 带,B带等。,紫外可见吸收光谱(UV-VIS)分析要求,幻灯片7.3(续),核磁共振谱(NMR)分析要求 1、仪器要求:200MH2以上高分辨率NMR仪; 2、仪器型号:规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。 3、除谱和13C谱外,如分子中含F、P等应提 供相应的19F、31P谱,如分子中含活泼氢, 应提供氘交换的谱。,幻灯片7.4,4、对复杂化合物、13C谱不能对H、C原子明确归属 时,须进行谱中各种去偶谱,H-HCOSY相关谱, Dept谱H-C cosy谱,以达合理明确对全部H、C原 子的解析归属。 5、解析中所得数据应按规定列表,对多重性明确的 质子,应计算并列出相应偶合常数,如有文献数 据一并比较。 6、结构式中每一个C、H均应标明序号。,核磁共振谱(NMR)分析要求,幻灯片7.4(续),质谱(MS)分析要求 1、尽量获得分子离子峰,当EI法未出现分子离子峰 时,可试用其他电离流,如CI、FAB、FD、ESI、 LD等。 2、所获数据按规定列表,并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释,提供离子裂解图。 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性,盐类化合物难获得分子离子峰,可对相应 的有机酸,游离碱进行质谱。 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。,幻灯片7.5,单晶X-射线衍射(SXRD) 1、测试仪器:单晶X射线四园衍射仪(国际通用) 单晶X射线面探仪(国际通用) 2、测定波长:CuKa (绝对构型测定必用) MoKa 3、衍射的Q角范围:不低于57(CuKa) 24(MoKa),幻灯片7.6,4、解析要求 晶体学参数 结构测定,软件名、方法,可靠性因子 结构数据 结构图:分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图 体视图 晶胞内分子排列图 溶剂分子(结晶水,溶剂)分布图,单晶X-射线衍射(SXRD),幻灯片7.6(续),差热分析(DSC) 1、仪器型号 参数设定值(升温速度,样品重量, 扫描温度范围) 2、提供完整的差热分析曲线图: 纵坐标为热流率(dp/dt) 横坐标为温度() 气体,一般为氮气 流速,40ml/min 3、多晶型样品必须进行差热分析,对固态样品做差 热分析以确证其熔点,结晶水,结晶溶剂等。,幻灯片7.7,热重分析(TG) 1、仪器型号,参数设定值(升温速度,样品重量, 温度范围) 2、固体样品应作热重分析,以确证是否含结晶水, 吸附水和结晶溶剂等。 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。 4、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量(mg)或重量百分数 横坐标为温度(0C) 气体,一般为氮气 流速:40ml/min 5、在提供完整的热失重图谱中,说明吸附水,结晶 水,结晶溶剂分子所需的数据(如热重起始温度, 终止温度和热失重量等),幻灯片7.8,结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据,确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 (和构型)中某一个或某一部分问题。 各种方法的总和和综合解决有关分子结构(和 构型)的全部问题。 清楚确证分子结构(和构型)不存在任何的疑 问。,幻灯片7.9,在No.9 结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源,无纯度。 测试条件差,仪器分辨率低,复杂分子中C、H 归属不全,与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照,亦无文献依据,自圆其 说,亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象,缺乏分析。 无专业人员合理综合解析,甚至错误解析。 对存在多晶型,立体异构体化合物无深入细致 研究。 (实例分析存在的问题),幻灯片8,No10和No11质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目: 性状 鉴别 检查 含量测定,幻灯片9,原料药质量标准项目 1、药品名 8、含量测定 2、有机药物结构式 9、类别 3、分子式分子量 10、剂量 4、来源 11、注意事项 5、性状 12、贮存 6、鉴别 13、制剂 7、检查 14、检验用对照品,幻灯片9.1,制剂质量标准 项目 1、药品名(加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定) 2、来源与含量限度 3、处方 以1000计 4、制法 5、性状 6、鉴别 7、检查 8、含量测定 9、类别 10、规格 11、贮存 12、检验用对照品,幻灯片9.2,性状:药物特性和质量的表征 1、外观:色泽、嗅、味、结晶形状,一般稳定性情况 2、溶解度:采用
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