本章要求：1掌握生物碱的含义。熟悉生物碱在植物界的分布及存在形式，熟悉生物碱的分类。2掌握生物碱的性质，特别是生物碱的溶解性、酸碱性及其应用。掌握常用生物碱的沉淀反应。了解生物碱的显色反应。 3掌握生物碱的一般提取、纯化、分离的原理和方法；了解总生物碱系统分离的常用方法和原理。 4掌握生物碱的色谱鉴定法；了解生物碱的化学降解法。 5掌握黄连、麻黄、洋金花、苦参、防己中所含生物碱的结构类型、生物活性。,第九章 生物碱,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine) 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种 植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如： 鸦片中的吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱抗中毒性休克作用 生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾,普鲁卡因 procaine (合成品)局麻药,古柯碱 cocaine （可卡因）,指天然产的一类含氮的有机化合物； 多数具有碱性且能和酸结合生成盐； 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内； 多数有较强的生理活性。,分布 生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。在高等植物尤其在双子叶植物中分布为广：在双子叶植物的小檗科(Berberidaceae)，毛茛科,生物碱的定义,(Rununcu-laceae)，木兰科(Magnoliaceae)，防己科(Menisperma-ceae)，罂粟科(Papaveraceae)，芸香科(Rutaceae)等植物中广为分布；裸子植物中，在红豆杉科红豆杉属(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属(Picia)，三尖杉科三尖杉属Cepha-lotaxus)，麻黄科麻黄属(Ephedra)等属植物中有分布； 少数单子叶植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分布。在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为简单。生物碱在生物体中 的存在部位和含量往往差别很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。 2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。 3.苷 类：以苷的形式存在于植物中； 4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,命名规则 1. 类型的命名 基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等； 以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。 2.单体成分的命名 以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠) 以人名命名的；如：pelletierine,分类方法 1.按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱； 2.按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱； 3.按生源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,第一节 结构与分类,一、结构 按氮原子是否结合在环上可分为两大类：有机胺类和氮杂环类： （一）杂环化合物,吡咯,四氢吡咯,吲哚,吡啶,六氢吡啶（哌啶）,喹啉,异喹啉,（二）有机胺类 R-NH2 R4N+,伯胺 仲胺 叔胺 季铵,二、分类 （一）季铵类生物碱：此类生物碱氮原子呈四价。,小檗碱（黄连素 ） 具有抗菌消炎作用,轮环藤酚碱 具有一定的肌松作用,（二）胍类生物碱：结构中含有胍基,益母草碱 leonurine,对动物子宫有增加其 紧张性与节律性、镇静及利尿的作用,胍,（三）有机胺类生物碱：氮原子不结合在环状结构内,秋水仙碱 colchicine,治疗急性痛风，并有 抑制癌细胞生长的作用,治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌,（四）脂氮杂环类生物碱,槟榔碱,这类生物碱氮原子结合在环的饱和碳原子上。如槟榔碱，莨菪碱,榔碱是中药槟榔中最具生物活性的成分之一，具有驱虫、促进胃肠平滑肌运动、抗病原微生物等作用。在兽医临床上，槟榔碱主要用于治疗动物的绦虫感染。,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯，具有解痉、镇痛和解毒作用：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,（五）芳氮杂环类生物碱,烟碱,罂粟碱(papaverine),这类生物碱氮原子结合在芳香环内或不饱和环键上，多见于吡啶类生物碱、如罂粟碱、烟碱等，也有氮原子结合在吡咯环内的，且与双键共轭。如利血平等。,利血平,罂粟碱为罂粟中一种主要的生物碱主要能解除平滑肌，特别是血管平滑肌的痉挛，并可抑制心肌的兴奋性。其盐酸盐可治疗心绞痛和动脉栓塞等症。,烟碱又名尼古丁，是烟草中含氮生物碱的主要成分。对心血管系统表现为心率加快、血压升高，也可表现为心率减慢、血压下降。尚可作用于呼吸、呕吐等中枢。 利血平存在于萝芙木中，具有降压和安定作用. （六）芳胺类生物碱 这类生物碱的氮原子与芳环直接相连，如大马士革宁碱等。,（七）酰胺类生物碱 这类生物间的氮原子与羰基相连，如秋水仙碱，胡椒碱。,第二节 理化性质,一、性状 形态：多呈结晶状态，有一定熔点； 有的呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键-菸碱、槟榔碱）。 液体生物碱有一定沸点，能随水蒸气蒸馏。少数小分子、游离状态生物碱具有挥发性和升华性。如咖啡碱具有升华性，麻黄碱能随水蒸气蒸馏。 颜色：大多无色。 小檗碱呈黄色、具黄绿色荧光；血根碱呈红色（共轭体系）。 气味：苦。 个别具甜味（甜菜碱）。 旋光性：大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。活性 - +,旋光性,1.生物碱的旋光性与其生理活性密切相关： 一般左旋体呈显著的生理活性，而右旋体则无或很弱。,如：l-莨菪碱的散瞳作用大于d-莨菪碱（100倍） l-去甲乌药碱的强心作用大，而d-去甲乌药碱无作用 例外：d-古柯碱的局麻作用大于l-古柯碱（2.63倍）,2.旋光性受pH值、溶剂等因素的影响,产生变旋现象.,3、游离碱与其相应盐类旋光性质有时不一样,如：烟碱中性（左旋）；酸性（右旋） 麻黄碱氯仿（左旋：-6.3o ）；水（右旋：+11.2o ）,如：氯仿中：吐根碱呈左旋性，但其盐酸盐则呈右旋光性。,二、酸碱性 （一）生物碱的碱性概念 生物碱分子中含有氮原子，N为第主族元素，最外层有5个电子，形成化合物时，三个电子以共价键的形式与其他原子结合，氮原子最外层电子结构中有一对2S2电子，能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以具有碱性。 （二）碱性强度表示方法 及其分类 生物碱的碱性强弱可以用其共轭酸盐的pKa值 表示p182,表9-1。,通常情况下碱性强弱与pKa大小的关系如下 pKa 11 为强碱 （胍、季胺碱） pKa 7 11 中强碱（脂肪胺类仲胺、叔胺） pKa 2 7 弱碱 （ 芳胺、芳氮杂环） pKa 季铵碱 烷胺类（仲胺，叔胺） 芳胺类（芳杂环） 酰胺类 （pKa13.6） 小檗碱（11.5） 四氢异喹啉（9.5） 异喹啉（5.4） （pKa 2） 共轭酸高度 离子型 SP3杂化 SP2杂化 P共轭 共振稳定性 类似无机碱 （无双键） （有双键）,（三）生物碱的碱性与分子结构的关系 生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。 1氮原子的杂化方式 杂化轨道中P轨道的成分增多、能量升高，成对电子的能量也随之升高，易接受质子，碱性增强。故碱性为sp3sp2sp。季铵碱分子中的氮原子最外层有九个电子，极易给出一个电子达到稳定结构，所以碱性强（pKa11）。,四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）,异喹啉（SP2 pKa5.4）,氰类（SP 中性 ） 电效应,2氮原子所处的化学环境 （1）电子效应 （）诱导效应 氮原子连接供电子基如烷烃时，碱性增强。而氮原子附近有吸电子基时如含氧基团，双键，苯环，则碱性下降。,麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）,去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）,苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）,（）共轭效应 吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如含胍基生物碱呈强碱性。 苯胺型： P共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。 酰胺型： P共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。 胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳定，Ka小，则pKa大，碱性强）。,环己胺 （pKa10.64）,苯胺 （pKa4.58）,胍 （pKa13.6）,秋水仙碱 （酰胺共轭 pKa1.84）,胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42）,（2）空间效应 如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。 （3）氢键效应 生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键（与含氧基团），则共轭酸的酸性较弱，其共轭碱的碱性较强。,莨菪碱（pka9.65）,东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）,麻黄碱共轭酸（稳定性差） pKa9.58（碱性弱）,伪麻黄碱共轭酸（稳定） pKa9.74（碱性强）,综上所述，生物碱结构中的碱性基团与碱性强弱之间的关系为：胍基季铵碱脂肪胺和脂杂环芳胺和吡啶环多氮同环芳杂环酰胺基和吡咯环。 三、溶解性 生物碱类成分的结构复杂，其溶解性有很大差异，与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无、数目以及溶剂等密切相关。可分为以下几种情况。（一）亲脂性生物碱的溶解性这类生物碱的数目较多，绝大多数叔胺碱和仲胺碱属于亲脂性生物碱。1、游离生物碱易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂，尤其在氯仿中的溶解度较大；可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂；难溶或不溶于水。,*酸、碱均为1%。,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 + + ,季铵碱 强 水溶性 + + +,氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +,2、生物碱盐 易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐；可溶于甲醇、乙醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。 少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼丁、辛可宁、吐根酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿，麻黄碱草酸盐难溶于水。（二）亲水性生物碱的溶解性 水溶性生物碱数目较少，主要指季胺碱型生物碱，也包括一些分子量较小的叔胺碱或仲胺碱。1、季胺型生物碱 这类生物碱易溶于水、酸水和碱水，可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂，难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。2、小分子生物碱少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水，也可溶于氯仿。这类生物碱包括麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱等,3具有特殊官能团的生物碱的溶解性（1）具有 酚羟基（或羧基）的生物碱这类生物碱称为两性生物碱，如吗啡、青藤碱等。除具有一般叔胺碱的溶解性能外，由于其结构中连有弱酸性官能团，也可溶于苛性碱溶液。（2）具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解性这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下，其溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中，其内酯（内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水。四、沉淀反应 用途： 鉴别试管、TLC或PPC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在酸性条件下，与某些沉淀剂反应生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。1、常见的生物碱沉淀试剂,2、沉淀反应的条件1）反应环境：生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与 酸成盐易溶于水，生物