第十二章 T细胞介导的免疫应答,免疫应答immune response: 初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽： MHC分子复合物特异性结合后，在抗原与 其他辅助因素作用下，T细胞活化、扩增、 分化为效应性T细胞的过程。分抗原识别 阶段、T细胞活化增殖分化阶段、效应阶 段,T细胞对抗原的识别,T细胞的抗原识别方式及特点 （一）识别方式 初始 T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合 （二）识别特点 T细胞识别抗原具有MHC限制性 CD4+ T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物 CD8+ T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物,TCR识别抗原的特点 TCR的可变区识别特异性抗原，可变区的CDR1、CDR2结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端，CDR3结合抗原肽中央的T细胞表位 TCR识别抗原肽的MHC限制性 TCR在识别抗原肽：MHC复合体的抗原肽时，必须识别其MHC分子，不能识别游离的抗原肽,T细胞识别的抗原的种类 （一）内源性抗原 1.特点 （1）由MHC I类分子提呈 （2）存在于胞浆（cytosol）内的抗原 2.来源 （1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞 浆内及胞核内合成的抗原 （2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原,（二）外源性抗原 1.特点 （1）由MHC II类分子递呈 （2）存在于囊泡系统内的抗原 2. 来源 （1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原,APC向T细胞提呈抗原的过程,T细胞识别抗原的提呈过程,（一）对MHC I类分子提呈抗原的识别 内源性抗原的提呈过程 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段与MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程,Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming,（二）对MHC II类分子提呈抗原的识别 外源性抗原的提呈过程 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHC II类分子结合，运送到细胞表面，供CD4 T细胞识别的过程,APC与T细胞的相互作用,T细胞与APC的非特异性结合 可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHC的过程 IFA-1-ICAM-1 CD2-CD58 T细胞与APC的特异性结合 结合后，IFA-1变构，与ICAM亲和力增加 T细胞分化为效应细胞前，保持与APC的黏附状态,免疫突触 immunological synapse,T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨 膜分子集中在富含神经鞘磷脂和胆固醇的 “筏”状结构上，相互靠拢成簇，形成细胞 间相互结合的部位。中心为TCR、CD4、CD8 分子和相应的配体，外围为其他黏附分子 ，可增加细胞间的亲和力、促进T细胞信 号转导分子的相互作用,T细胞的活化 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞 内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内复 杂过程,T细胞活化的过程,T细胞活化的第一信号 T细胞活化的第二信号 细胞因子促进T细胞的充分活化,T细胞活化中IL-2的作用 1.作用 促进T细胞增殖，分化 2.机制 T细胞（启动后进入G1期） 分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化 3.特点 CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,T细胞活化信号的转导,T细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（signal transduction）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的 信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞 外转至细胞内，转换成生物化学形式,受体交联 细胞表面离子通道开放 受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶 PTK活化 参与T细胞活化的早期PTK（protein tyrosine kinase）:p56lck 、p59fyn、ZAP-70 p56lck 主要与CD4、CD8的胞浆尾部相连，p59fyn与CD3的链相连，ZAP-70在胞浆，受体交联后，与TCR的有关蛋白CD3、CD4、CD8的尾部聚集,TCR活化信号胞内转导的途径,PLC-（phospholipase C磷脂酶C）活化 MAP激酶(mitogen activated protein kinase)活化,T细胞活化信号涉及的靶基因,转录因子活化 PKC活化转录因子NF-B 钙调磷酸酶活化NFAT MAP激酶活化Fos、AP-1 T细胞基因表达 IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用 活化T细胞表达CD40L、FasL,抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,CD4+ T细胞的增殖分化 CD8+ T细胞的增殖分化 Th细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低 Th细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达高,效应T细胞的作用,介导特异性免疫效应的T细胞,Th1细胞,CTL细胞,Th1细胞的作用,Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能 活化巨噬细胞 介导迟发型超敏反应 诱导活化B细胞产生调理性抗体,Th1效应细胞活化巨噬细胞引起炎症 Th1活化巨噬细胞杀伤胞外菌 Th1活化巨噬细胞杀伤胞内菌 通过IFN-、CD40L发挥作用 效应Th1细胞活化巨噬细胞的特点 活化巨噬细胞有地域限制性 活化的巨噬细胞溶酶体酶活性增强 活化的巨噬细胞产生超氧离子、NO 活化的巨噬细胞高表达MHC II类分子和TNF受体,Th1与巨噬细胞的协同作用 活化巨噬细胞分泌IL-12，促使CD4+ T细胞分化为Th1 巨噬细胞和Th2分泌IL-10，抑制IFN-产生 Th1产生IFN-、FasL、CD40L介导杀伤作用,导致炎症反应 介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应) 迟发型超敏反应概念 效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 特点 （1）参与的效应T细胞：CD4Th1（主要）和CTL细胞 （2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应 （3）发生较慢，常需2472小时 （4）无抗体和补体参与,分泌的细胞因子及诱导炎症作用,CD8+ CTL,CTL的产生,APC细胞同时表达MHC I类分子-抗原肽复 合物和MHC II类分子-抗原肽复合物，分 别与CTLp和Th结合，活化的Th细胞向 CTLp提供IL-2、IL-6等，引起CTL活化,CTL cells must differentiate in response to antigen,CTL杀伤靶细胞的过程,穿孔素perforin 颗粒酶granzyme FasL,CTL介导的特异性免疫效应 杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细胞 （一）特异性细胞毒效应 1.靶细胞特点 (1) 病原体在感染细胞内增殖 1）不被所感染的细胞破坏 2）不能接触细胞外的抗体 (2) MHC I类分子表达下降,2.CTL杀伤靶细胞两种机制 (1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜 1）CD8CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞 表面)释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素） 形成膜孔道 细胞死亡 2）颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔 道) 胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD活化 降解DNA 注：CAD caspase activatable deoxy- ribonuclease,(2) 穿孔素非依赖性机制 FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA 诱导细胞凋亡 注:I-CAD CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性,Mechanisms for the CTL destruction of target cells,（二）分泌细胞因子的效应 1. IFN- （1）直接抑制病毒复制 （2）诱导MHC I类分子表达 （3）活化巨噬细胞等 2. TNF-和TNF- （1）协同IFN- 活化巨噬细胞 （2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞,增殖分化为效应T细胞 部分可转变为记忆性T细胞（Tm），参与再次应答 活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答 活化诱导的细胞死亡：Fas/FasL启动Caspase酶联反应 细胞凋亡 被动细胞死亡：免疫应答晚期大量抗原被清除抗原刺激、生成信号及 生长因子胞内线粒体释放细胞色素C Caspase酶联反应细胞凋亡,活化T细胞的转归,记忆性T细胞的形成,CD45RA-、CD45RO+ 再活化对协同刺激信号的依赖性低,T细胞活化后诱导的细胞凋亡,AICD 被动细胞死亡,