,搬迁、改造与利旧项目风险评估及验,证,204,目录,1、搬迁、改造与利旧项目考虑要点,2、搬迁、改造与利旧的流程及风险评估应,用,3、关键系统如何改造、设计 4、搬迁、改造与利旧项目验证 5、案例分析,205,第一部分,搬迁、改造与利旧项目考虑要点,206,新建项目与改造项目差异性分析,对比项目 建设周期 资金投入 对设计的影响 对施工的影响 对现有生产的影响 对设备的影响 法规符合性 对日后运行维护的影响,新建项目 报建手续审批复杂，建设周期长 资金投入大 按现行标准涉及，符合法规的要求 影响不大 影响不大 影响不大 容易通过认证检查 运行容易，磨合期较短，维护周期 长,叉,改造项目 无需报建，建设周期短 投入的资金有限 受原有建筑的限制，设计难度大， 对工艺的布局有较大的影响 施工难度大 影响现有产品的生产 受建筑面积、层高、楼板负荷的限 制，对设备的要求 较高 存在先天缺陷，容易发生问题 新旧设备交 207，运行难度大；利旧 设备多，维修维护工作量大,搬迁改造项目考虑内容, 搬迁改造项目的依据 搬迁改造项目的导向 搬迁改造项目的局限, 搬迁改造项目的执行方式 还应该考虑： 企业生存现状；, 近期目标与长远规划；, 改造（搬迁或利旧）成本与收益； GMP合规性与改造难度； 初步的改造可行性评估等。,208,搬迁、改造项目的评估：需求标准的设定, 法规、指南要求 产品特性, 产能规划要求, 工艺及布局要求,209,中国GMP要求, 第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维 护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污 染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址， 厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭 受污染的风险。,210,EU GMP要求, EU GMP 第一部分 药品基本要,求, 第三章 厂房与设备 第五章 生产, 第八章 投诉，质量缺陷和产,品召回, 2015年3月1日实施,http:/ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm,211,EU GMP要求-厂房与设备修订概要, 3.6节中增加防止交叉污染的措施应与其风险级 别相适应，同时规定了需使用专用设施的生产 情况。,212,EU GMP要求-厂房与设备修订概要, 质量风险管理是本次EU GMP修订的核心。将 质量风险管理放在了同生产质量管理、质量控 制、质量保证同等的位置。,213,产品特性,1 2 3,剂型：液体、乳剂、粉末或半固体、固体 产品特性：是否促进微生物生长 产品特性：是否有潜在毒性或毒性，生产时 可能对人员造成伤害 214,产能规划要求, 产量或规模, 批量, 批或阶段性生产周期 灌装重量和体积 生产线转换频率 清洁 消毒, 灭菌要求,215,工艺及布局要求,包装 （铝塑、瓶，安瓿等） 规模或产量的要求 产品如何进出生产区域,是否有亚批或连续工艺 （例如：灭菌隧道） 潜在的交叉污染，对敏感 成分需早期考虑 通过设计或其他控制方法 降低风险,216,第二部分,搬迁、改造与利旧项目流程,及风险评估应用,217,设备生命周期 计划与需求 阶段,设计阶段 开发测试阶段,确认阶段,报废阶段 使用阶段,218,意图,法规、指南的要求,风险评估的结果,应该做什么,已经做了 什么,详细的 风险评估,评估,制药企业改造项目实施流程示 差距分析 决策,硬件改造,按新建项目流程,替换：新建 制药项目,PQS及 验证实施,软件弥补 建立新的控制 措施和规程 验证活动,改造项目 QPP 改造URS,FS,DS,DQ/RA,需要做什 么？ GMP差距 分析报告,成本利益 核算分析,IQ,OQ,改造项目 总结报告 PV CV PQ,历史性的 文档记录 操作者、 供应商等 面谈的结 果,现有厂房设施、系 统、设备 现有制药质量体系 现有人员、工艺 现有原、辅材料 ,退役替换 or 改造补救 补救：改造 制药项目,差距分析结 果 风险评估结 果 硬件改造 or 软件弥补,放行B,放行A,改造项 目立项,建造实施,可追溯 性,软件,硬件,FAT/SAT,219,设定需求 /标准 （R/S）,差距分析,改造、搬迁,设备搬迁、改造项目的评估流程 回顾验证状态 再验证,周期性再验证,回顾验证状态 变更性再验证,220,现有项目与新要求有哪些差距 或存在哪些风险？ 哪些差距或风险是不能接受的？,（关键的） 需要哪些控制措施？ （改造、新建或SOP控制）,风险审核,风 险 交 流,风险评估,不可接受,风险控制,风险识别 风险分析,审核活动,质量风险管理理念的引入 启动质量风险管理程序,建立控制标准 质量风险管理程序的输出/结果,风 险 管 理 工 具,风险评价 风险控制 风险接受,回顾标准是否能控制风险？ 221,差距分析, 项目组将利旧、改造的设施、系统或设备的实 际情况：材质、运行或性能参数等与需求/标准 （R/S）逐一核对，确认该项目满足新用途的要 求，如果满足要求则利旧该设施、系统或设备； 如果不满足要求则改造、新建或采购新的设施、 系统或设备。,222,差距分析实例,223,搬迁风险评估,设备,人,环境,法,搬迁活动 风险评估,搬迁方资质 搬迁方技能 搬迁方人员数量 搬迁过程控制 搬迁计划或方案 搬迁变更备案,应用的搬迁设备 计划搬迁设备状态的评估 设备的拆卸、包装、验收 搬迁路径确认 搬迁过程控制,224,搬迁风险评估实例,225,第三部分,关键系统如何改造、设计,226,改造项目设计流程,各房间设备尺寸,工艺设备表,工艺流程(已有),工艺设备表优化,CIP/SIP方案,房间尺寸确定,块状布置图,平面布置确定,房间净化级别,空调房间表,空调原理示意图,空调设备表,建筑结构方案,总投资估算,工期编制 机电系统规格 227,厂房设施的改造、设计,对旧厂房改造，在拟改造厂房总图位置既定的条件下，要综 合评估周边环境对其未来药品生产的影响和其将进行的药品 生产对周边环境的影响。,228,厂房设施的改造、设计 总图布置需要考虑以下几点：,1. 2. 3. 4.,拟改造厂房周边是否有对药品生产产生干扰的污染源？污染度如何？同时结合拟生产 产品是否为青霉素类高致敏性药品、内酰胺类、避孕药、激素和抗肿瘤类的药品 评价其对周围车间厂房乃至全场总图布置产生的影响。 结合全厂已有的人物流走向，按未来工艺生产对应的生产类别所需满足的消防要求， 综合评价改建的可行性，改建应不破坏厂区既定的功能分区和公用工程的供应方便。 适当考虑改建工程的施工场地，改建期间为避免影响正常现有生产而采取的一些临时 措施。 清除厂房周围的垃圾堆，填埋污水池、排水沟等污染源等，对厂房周围进行绿化。 229,厂房设施的改造、设计,由于现有厂房与建筑的外形已定，对新的工艺布置是一种限 制，设计需要考虑以下几点：, 充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置； 考虑未来生产的特殊性；, 以现行的GMP为标准，不应擅自简化或省略相应设施。,230,厂房设施的改造、设计 充分考虑原有厂房的结构层高，明确承重墙位置：, ,以针剂生产项目为例，现主要生产设备均用生产联动线，对厂房的空间 （长度、宽度）要求较高，砖混结构和“柱网”间距小的框架结构厂房 内难以改建，这也是针剂改建项目不多的原因之一。 以固体制剂生产项目为例，其各个生产单元步骤相对独立，可适当利用 旧厂房的原有分隔布置，但应结合选用设备情况（如一步造粒、沸腾干 燥等外形）核算层高与面积，并提请考虑这些大设备的进场安装及维修 路线。 231,厂房设施的改造、设计,基于拟改建的厂房多半已使用不少年月，同时原有使用功能各异，因此 需对厂房的可用性做一番评价，主要考虑以下几点：,1. 由于近年来结构及规范已有更新，应根据现行规范，按新的功能要求,对原厂房进行复核计算。,2. 在老厂房结构既定的条件下，一般不可能全面满足拟改建项目的工艺,布置要求，需要评估存在的风险。,3. 在改建项目中，一般地面都会重做。对于底层而言，一般在考虑排水,管后施工不会有大问题。,232,重要功能区域的改造、设计 生产区布置,仓储区布置,包装区布置 233,生产区布置设计注意事项,（a）操作单元的逻辑流。,（b）建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。 （c）合理进行洁净分区。,（d）工艺设备本身及清洗的空间需求。 （e）工艺设备支持系统的空间需求。,（f）在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下相邻洁净操作间，如果洁净级别相同或 空气净化参数相同，可在隔墙上开门、开窗或设传送带用来传递物料。,（g）发尘量大或高温高湿的操作间，应考虑设计缓冲间，并应有相应的除尘、通风、排湿的装 置。,（h）多层厂房的人流、物流电梯应分开。洁净区内不宜设置电梯。,（i）易与其他物料发生化学反应或交叉污染的物料，其生产区域和通道应与其他物料独立设置。 （j）合理布置人员支持空间（如休息室）设备维护保养空间。,生产区布置,234,包装区布置设计注意事项,（a）应考虑半成品、包装材料、成品会存放在现场周转面积，避免混淆的发生。,（b）应当避免半成品运输过程中产生污染，避免包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内 包材的污染。,（c）包装机头部位存在暴露工序同一房间不同包装线之间不同产品潜在的交叉污染，所以尽量 不再一个房间布置多条包装线。,（d）包装线尽可能设置在邻近生产车间和中心储存库。 （e）设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。 （ f ）办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。,包装区布置,235,仓储区布置设计注意事项,（a）根据企业产品种类、规格、贮存周期，设置相应的原辅材料、包装材料、成品的贮存区域， 避免已放行物料和未放行物料的混淆。,（b）在入库检验和生产过程中产生或发现的不合格品没有设置适用的不合格区。避免合格物料 与不合格物料混淆。,（c）根据物料安全性、物理化学特性对贮存的环境要求，设置相应的温度及湿度空调。 （d）进厂物料进货区域设置缓冲清洁区，避免物料外包装污染。 （e）仓贮区应有防止昆虫或其它动物进入的措施。,（f）应避免物料储存、转运、发放过程中因破损造成污染。,（g）非GMP相关物料，建议和GMP相关物料单独设置，建设GMP库房建设规模，降低库房管理 成本。,仓储区布置,236,流型,关键流型的设计 物流,人流 废物流,产品流 设备流 237,设计 原则,物流设计 （a）综合考虑物流路线合理性，最小化 交叉污染。包括更有逻辑性、更直接、 更顺畅等。,（b）避免洁净设备/部件和未清洗设备/ 部件共用同一储存区域。 （c）运输距离最短。 （d）采取合适的保护措施，避免交叉 污染。 238,人员对产 品的风险,参观人员 维护人员 等,人流设计 人流规划 涉及的人员包括： 一般员工 生产人员,产品对人员 及生产环境 的风险 239,产品流设计,合理的产品流，主要是包装后的产品去库房的距离最短，且不 与人流交叉。库房与生产区的外包装区域相邻是最佳的方案， 尤其是对于大输液车间、固体制剂车间，其产品的运输量较大， 采用这样的布局，会减少运输的成本。,240,设备流设计,无论是新建厂房还是旧厂房改造，都要考虑设备的进出通道，以 便进行安装，有些设备经过几年的运行需要更换，合理设置设备 检修通道，可以实现设备的安装与维护。,241,废物流设计,制药车间