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2020/8/11,.,1,抗菌药物的合理使用 及多重耐药菌防控,海 盐 县 中 医 院 I C U 陆 娟 英,2020/8/11,.,2,2020/8/11,.,3,2020/8/11,.,4,细菌,广义:原核生物。是指一大类细胞核无核膜包裹,只存在称作拟核区(nuclear region)(或拟核)的裸露DNA的原始单细胞生物,包括真细菌(eubacteria)和古生菌(archaea)两大类群。 狭义:原核微生物的一类,是一类形状细短,结构简单,多以二分裂方式进行繁殖的原核生物,是在自然界分布最广、个体数量最多的有机体,是大自然物质循环的主要参与者。,2020/8/11,.,5,表层结构,包括细胞壁、细胞膜等; 内部结构,包括细胞浆、核蛋白体、核质、质 粒及芽胞等 特殊附件,包括鞭毛和菌毛 、荚膜等,细菌的结构对细菌的生存、致病性和免疫性等均有一定作用。,革兰阳性菌:厚厚的肽聚糖组成; 革兰阴性菌:薄薄的肽聚糖层及外膜组成。,细菌细胞壁位于细胞浆膜之外, 而人体细胞无细胞壁, 这也是抑制细胞壁合成的抗菌 药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。,2020/8/11,.,6,分类,大多数化脓性球菌都属于革兰氏氏阳性菌,它们能产生外毒素使人致病。 大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌,它们产生内毒素,靠内毒素使人致病。,常见的革兰氏阳性菌:葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等; 常见的革兰氏阴性菌:痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等,2020/8/11,.,7,球菌:葡萄球菌属(属于正常菌群的表皮葡萄球菌和对人类致病的金黄色葡萄球菌)、链球菌属、肠球菌属和奈瑟菌属 根据革兰氏染色的不同,球菌分成革兰氏阳性和革兰氏阴性两类。 G球菌:葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌和肠球菌 G球菌:脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌等。,2020/8/11,.,8,结 核 分 歧 杆 菌,厌 氧 菌,2020/8/11,.,9,非发酵革兰氏阴性菌 绿脓杆菌 Pseudomonas aeruginosa 不动杆菌 Acinetobacter spp. 嗜麦芽窄食单胞菌 Stenotrophomonas maltophilia 其他细菌 棒状杆菌属 鲍特菌属 军团菌属 假单胞菌属 弯曲菌属 窄食单胞菌属 不动杆菌属 莫拉菌属 气单胞菌属 李斯特菌素 放线菌属与诺卡菌属 衣原体 支原体 立克次体 螺旋体,绿 脓 杆 菌,不 动 杆 菌,2020/8/11,.,10,2020/8/11,.,11,2020/8/11,.,12,2020/8/11,.,13,2020/8/11,.,14,2020/8/11,.,15,1.干扰细菌细胞壁合成 2.抑制细菌蛋白质合成 3.抑制细菌核酸合成 4. 损伤细菌细胞膜 5. 增强吞噬细胞的功能,细菌结构与抗生素作用示意图,2020/8/11,.,16,(一)-内酰胺类:青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams),-内酰酶抑制剂(-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类:包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类:包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类:临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素:如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素:如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素:如灰黄霉素。 (九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素:如环孢霉素。,抗生素分类,2020/8/11,.,17,1、-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),事实上, -内酰胺类抗生素又可分为以下几类:,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,2020/8/11,.,18,影响抗菌作用的主要因素有 : 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的难易; 对-内酰胺酶(第二道酶水解屏障)的稳定性; 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。,2020/8/11,.,19,2、四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics),作用机制: 是与核蛋白体的30S亚单位结合,从而阻止氨酰基-tRNA进入A位,从而阻止核糖核蛋白体结合。,与克林霉素、氯霉素拮抗。 细菌耐药、交叉耐药。,2020/8/11,.,20,3、氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics),氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。 分类: 链霉素(Aminoglycoside Antibiotics) 卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivatives) 庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives),链霉素 卡那霉素 庆大霉素,作用机制: 抑制细菌蛋白质的合成。(诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成的蛋白释放) 作用点: 在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。,其杀菌作用具有如下特点: 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。,2020/8/11,.,21,4、大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,对G+及支原体抑制作活性高。 分类: 红霉素及其衍生物(Erythromycin and its Derivatives) 罗红霉素Roxithromycin 克拉霉素(Clarithromycin) 氟红霉素(Flurithromycin) 阿奇霉素Azithromycin 麦迪霉素及其衍生物(Medemycins and its Derivatives) 螺旋霉素及衍生物(Spiramycins and its Derivatives),作用机制: 通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。 作用点: 敏感细胞的50S核糖体亚单位。,2020/8/11,.,22,5、其他抗生素(MiscellaneousAntibiotics),在这一类抗生素中主要包含:, 氯霉素及其衍生物:,氯霉素 甲砜霉素,琥珀氯霉素 棕榈氯霉素,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用,它能与细菌的70S核糖体的50S亚基可逆性结合,从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体上受体结合,抑制肽链的延长。 人的某些细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同,因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。,2020/8/11,.,23, 林可霉素及其衍生物:,磷霉素:,作用于敏感菌核糖体的50S亚基,阻止肽链的延长,从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。,作用机制:能与一种细菌细胞壁合成酶相结合,阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应,从而起杀菌作用。 主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。 肾组织浓度最高,可透过血脑屏障。 与-内酰胺类、氨基糖苷等抗生素合用常呈协同作用,并同时减少或延迟细菌耐药性的产,2020/8/11,.,24,某种抗生素能抑制和杀灭的微生物的范围叫抗菌谱,2020/8/11,.,25,常用术语,2020/8/11,.,26,PK / PD,(g/mL),BC,MIC 2,2020/8/11,.,27,杀菌效能随浓度增加而提高,评价:PK/PD 相关参数 AUC/MIC,Cmax/MIC,代表药物: 氨基糖苷类(阿米卡星、 妥布霉素);喹诺酮类; 四环素;克拉霉素;阿奇 霉素;甲硝唑,两性霉素B等。,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切,即血药峰浓度越高,清除致病菌的作用越强。,动物实验与临床资料显示 Cmax/ MIC 8 10 AUC 0-24h/ MIC 25-125 临床治疗可以获得良好的治疗效果,并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株,这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药 物,应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,2020/8/11,.,28,致死性肺炎球菌感染的动物模型, 青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC40-50% Mortality 10%,当药物达到某种浓度以上时, 其杀菌能与药物和细菌的接触 时间成正比,即时间越长杀菌 效能越高。,评价:PK/PD 相关参数 TMIC (MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率),代表药物: -内酰胺类包括青霉素类、 头孢类,以及碳青霉烯类等; 天然大环内酯类如红霉素; 糖肽类如万古霉素; 林可霉素类。,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关,与血药峰浓度关系并不密切。,当血药浓度致病菌4-5 MIC时,其杀菌效果便达到饱和程度,继续增加血药浓度,杀菌效应也不再增加。,对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,2020/8/11,.,29,延长注射时间,Mattoes HM et al. Clin Ther 2004; 26: 1187-1198,MIC,TMIC 具体方法: 每日应用的抗菌素剂量可以分成较小剂量、而多次给药; 适当延长静脉给药时间。,2020/8/11,.,30,不合理使用抗生素的危害,细菌 产生 耐药 性,菌群 失调 ,导 致二 重感 染,药不 对症 ,感 染加 重恶 化,引起药源 性不良反 应反应, 轻者不适 ,重者致 残,乃至 死亡,浪费药 物资源 ,增加 医疗费 用负担,2020/8/11,.,31,2020/8/11,.,32,2020/8/11,.,33,抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用,细菌作为一类广泛存在的生物体,也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用,逃避被杀灭的危险。 这种抵抗作用被称为“细菌耐药”。 获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。,多重耐药菌(,)指对通常敏感的常用的类或类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。(如头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类) 多重耐药也包括: 泛耐药(,) 全耐药(,),2020/8/11,.,34,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌() 耐万古霉素肠球菌() 产超广谱内酰胺酶()肠杆菌科细菌(如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌) 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)或 产碳青霉烯酶(KPC酶)的肠杆菌科细菌 耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌 (CR-AB) 多重耐药铜绿假单胞菌(-) 多重耐药鲍曼不动杆菌(-)等。,“超级细菌”引发的细菌耐药已经成为全球抗感染领域关注的难点、热点问题。,2020/8/11,.,35,由细菌基因所决定的天然耐药性。 始终如一的,由细菌的种属特性所决定的。,细菌接触抗生素后,通过某种机制所产生的不被药物杀伤的抵抗力 。,主因,2020/8/11,.,36,细菌的主要耐
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