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.,1,第17章 解热镇痛抗炎药,李 慧,.,2,.,3,COX-1与COX-2的比较,.,4,共同作用机制,共同作用基础: 抑制COX ,抑制前列腺素的生物合成 药理作用: 1.解热作用: 降低发热病人的体温,但对正常人的体温无影响 对症不对因,勿盲目用药,.,5,2.镇痛作用 : 特点:镇痛作用的部位在外周 抑制损伤局部PG合成 中等程度镇痛,慢性钝痛疗效好 镇痛不产生欣快感,无成瘾性,.,6,释放,NSAID,.,7,3.抗炎和抗风湿作用: 抑制炎症时PG的合成,缓解炎症 用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制 药理学特点: 1、起效快;缓解疼痛;减轻炎症和肿胀;改善功能等 2、不能根治原发病;不能防止疾病发展;停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药,.,8,不良反应,.,9,2.皮肤反应 3.肾的副作用 “镇痛剂肾病” 4.其他不良反应,.,10,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吲哚衍生物 吲哚美辛,非选择性环氧酶抑制药,选择性COX2抑制药 罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮,.,11,17.2 常用药物-水杨酸类,乙酰水杨酸阿司匹林(aspirin) 【药理作用】 1.解热镇痛、抗炎抗风湿 解热: 感冒发热 镇痛: 用于慢性钝痛 抗炎和抗风湿: 治疗类风湿性关节炎首选,.,12,2.抑制血小板聚集 抑制TXA2的合成,抑制血小板的聚集 应用: 4080 mg / day 防治血栓形成 300 mg / day 抑制PG合成酶影响PGI2的合成,.,13,【体内过程】 吸收:口服迅速,迅速水解为水杨酸 分布:以水杨酸盐分布至全身,能透过关节腔,血脑屏障和胎盘等。 代谢:肝药酶,能力有限,注意浓度监控 一级 零级 中毒 排泄:尿排 pH升高,促进排泄,.,14,【临床应用】 各种慢性钝痛和发热(复方制剂) 急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选 防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心脏病(冠心病、心梗) 其他:一过性脑缺血发作; 血管成型术及旁路移植术等,.,15,【不良反应】 1.胃肠道反应: a 直接刺激胃粘膜; b 影响PG的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌,抑制胃酸分泌 加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复 2.凝血障碍: 3.水杨酸反应:,.,16,4.过敏反应: “阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效; PG合成白三烯及其脂氧化酶代谢物 5.瑞氏综合症(Reyes syndrome) 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生,表现为严重肝功障碍和脑病,少见但可致死。 注意:血浆蛋白结合率高,与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。,.,17,苯胺类,对乙酰氨基酚(Acetaminophen) -又名,扑热息痛(paracetamol) 作用特点: 1.口服易吸收 2.肝代谢,.,18,3 .解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱 作用机制:对中枢的PG合成抑制作用强,对外周的PG作用弱 4 .不良反应少,对胃无刺激性 5 .长期应用产生肝肾毒性,.,19,吡唑酮类,保泰松(Phenylbutazone) 羟基保泰松(羟布宗)(oxyphenbutazone) 羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物,.,20,体内过程: 1 .口服吸收 2 .血浆蛋白结合率98 与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点 3 .可穿过滑膜在关节腔内浓集 4 .肝代谢,有肝药酶诱导作用 5 .消除慢,.,21,药理作用及应用: 1.抗炎、抗风湿作用强,解热镇痛作用弱 2.较大剂量促进尿酸的排出,治疗急性痛风 不良反应:多,毒性大,不宜大量长期用药 1 胃肠道反应 2 水钠潴留 3 过敏反应 4 其他,.,22,其他有机酸类-布洛芬(Ibuprofeen),特点: 1 .口服吸收快,完全,血浆蛋白结合率高99 2 .可透过滑膜腔,可透过胎盘 3 .较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用,作用似阿司匹林 4 .治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇痛 5 .不良反应轻, 胃肠道反应轻 6. 阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用,可以通过调整服药时间加以避免,.,23,吡罗昔康 Piroxicam(炎痛喜康) 美罗昔康 Meloxicam 特点: 1.对PG合成酶有强大的抑制作用,效力似吲哚美辛,美罗昔康对Cox2 有选择性作用,但易耐受 2.吸收慢,有肝肠循环 3.血浆蛋白结合率 99 4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,.,24,吲哚美辛(indomethacin,消炎痛) 最强的PG合成酶抑制剂之一 解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著 不良反应多:胃肠道、中枢、造血系统、过敏(“阿司匹林哮喘”) 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者,.,25,选择性COX2抑制药,萘丁美酮 Nabumetone 选择性COX-2抑制剂 抗炎作用强,副作用小 塞来昔布 罗非昔布,.,26,常用退烧药,布洛芬(美林、芬必得、托恩、恬倩) 阿司匹林(别名有:乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等) 乙酰氨基酚(别名有:扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等) 吲哚美辛(别名有:消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等) 保泰松(别名有:布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等),.,27,第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂,.,28,.,29,.,30,阿片(opium)是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有生物碱20余种。 化学结构上分: 菲类:吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类 :罂粟碱 松弛平滑肌,扩血管 阿片类药物按来源分: 天然阿片碱: 吗啡、可待因 人工合成镇痛药: 哌替啶、美沙酮,.,31,18.1 阿片生物碱类,吗啡 Morphine 镇痛作用机制: 药物与不同脑区的阿片受体结合,形成突触前抑制,.,32,正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂,包括 -内啡肽( -endorphin); 亮啡肽(leu- enkephin); 强啡肽(dynorphin)等,至今已发现有20余种 总称内源性阿片肽,.,33,体内过程吗啡,1、口服易吸收,肝脏灭活,生物利用度降低 2、30与血浆蛋白结合,少量进入中枢 3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强,T1/2延长 4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,.,34,药理作用吗啡,1、对中枢神经系统的作用 镇痛、镇静、欣快 镇痛作用强大,范围广 对慢性钝痛的效力强于间断性锐痛; 不影响意识即其他感觉; 有明显的镇静和欣快感,消除焦虑、紧张等情绪,对疼痛的耐受力; 易诱导入睡,且易唤醒。,.,35,呼吸抑制:降低呼吸中枢对CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因 镇咳:抑制咳嗽中枢,作用于延脑的孤束核的阿片受体 其它中枢作用: 缩瞳:作用于中脑前盖核的阿片R,兴奋动眼神经缩瞳核 兴奋延脑的催吐化学感受区,引起恶心呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素,.,36,2、心血管系统 1)扩张外周血管体位性低血压 作用于孤束核受体使外周交感张力; 促进组胺释放。 2)脑血管扩张脑压 CO2潴留继发引起。,.,37,3、兴奋平滑肌 胃肠道:止泻和致便秘 提高胃肠平滑肌张力推进性蠕动减慢, 括约肌张力肠内容物停留时间 抑制消化液分泌食物消化慢 抑制中枢便意迟钝 便秘 奥狄氏括约肌收缩,胆内压诱发胆绞痛 输尿管收缩诱发肾绞痛 支气管平滑肌收缩诱发哮喘 膀胱括约肌张力尿潴留,.,38,临床应用吗啡,1、镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药 2、心源性哮喘 左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能 抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解,.,39,3、止泻 严重单纯性腹泻 4、止咳 5、复合麻醉,.,40,不良反应吗啡,1.治疗剂量 眩晕、恶心呕吐,尿潴留等。 2.耐受性 3.身体依赖性 戒断症状 4.精神依赖性 成瘾 5.过量致急性中毒 呼吸减慢(23/次),瞳孔小如针尖状,昏迷,BP下降,呼吸抑制死亡。 对抗剂纳洛酮,.,41,禁忌证 通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿,对抗催产素作用。 禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。,.,42,可待因 (甲基吗啡)codeine,特点: 1 可待因在阿片中含量为5,在体内脱甲基后转变为吗啡 2 镇痛,脱甲基后转变为吗啡,但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强 3 强大的中枢性镇咳作用,用于干咳,.,43,18.2 人工合成镇痛药,哌替啶 meperidine, 度冷丁 【药理作用与应用】: 主要激动阿片受体 具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱,作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。 作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等,.,44,美沙酮 Methadone,反复使用有一定蓄积性,经肝脏代谢并从肾脏排泄好。 镇痛效价强度与吗啡相当,有镇咳、呼吸抑制作用。 欣快作用不如吗啡,本药的成瘾性产生较慢,程度较轻。 临床可用于各种剧痛,亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,.,45,喷他佐辛 Pentazocine,苯丙吗啡烷类衍生物,为受体激动药和受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效,临床应用消旋体。 镇痛的效价强度为吗啡的1/3,呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2,且抑制作用不随剂量增加而增强。 本药无明显欣快感和成瘾性,但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。 临床用于轻至中度的慢性疼痛患者,为非限制性镇痛药。,.,46,芬太尼 Fentanyl,镇痛作用较强,其效价强度约为morphine的80倍,也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性,大剂量导致肌肉僵直。 血浆蛋白结合率为84%,t1/2为3.7h。 临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇静镇痛。,.,47,18.3 阿片受体拮抗剂,纳洛酮 naloxone ,纳曲酮 naltrexone 竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用。 应用: 用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒 naltrexone用于阿片成瘾维持治疗,.,48,镇痛药物的选择,脏器平滑肌绞痛抗胆碱药, 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药, 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药, 剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平抗癫痫药,治疗三叉神经痛 麦角胺治疗偏头痛,.,49,WHO镇痛治疗指南强调,医师应遵循口服、按时、按三阶梯这3个原则给患者用药。,.,50,第一阶梯 轻度镇痛药: 非甾体类药物为主 阿斯匹林制剂 意施丁(消炎痛控释片) 优妥 (阿西美辛) 泰诺(对乙酰氨基酚为主) 百服宁(对乙酰氨基酚为主) 必理通(对乙酰氨基酚) 幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主) 散利痛 (对乙酰氨基酚+咖啡因等) 芬必得 (布洛芬) 扶他林 ( 双氯芬酸钠 ) 凯扶兰(双氯芬酸钾) 奇诺力(舒林酸) 美舒宁 ( 尼美舒利 ) 莫比可(美洛昔康) 瑞力芬(萘丁美酮) Celecoxib (西乐葆) 万络,第二阶梯 中度镇痛药:弱阿片类药物为主 奇曼丁 ( 盐酸曲马多缓释片 ) 路盖克 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 泰诺因 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 氨酚待因 (可待因+对乙酰氨基酚 ) 第三阶梯 重度镇痛药:强阿片类药物 美施康定 ( 硫酸吗啡控释片 ) 奥施康定 (盐酸羟考酮控释片) 盐酸吗啡针,中国市场上常见的镇痛药分级,.,51,Aspirin 和Morphine在镇痛作用方面的比较,.,52,体温的调节,.,53,致热原与发热,.,54,作用血小板示意图,小量阿司匹林,大量阿司匹
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