钙转运异常与疾病 第一节第一节 钙的正常代谢钙的正常代谢 一体内钙的含量与分布一体内钙的含量与分布 二钙的主要生理功能二钙的主要生理功能 人体总钙量约人体总钙量约1200克克 / 70kg体重体重 细胞内钙细胞内钙 ( Ca2+i )为为100nmol/L (10-7 mol/L) 细胞外钙细胞外钙 ( Ca2+e )为为2mmol/L (210-3 mol/L) 钙的含量与分布钙的含量与分布 血钙存在形式血钙存在形式 1、结合钙：主要与白蛋白结合结合钙：主要与白蛋白结合 2、化合物钙：与酸结合化合物钙：与酸结合 3、游离钙：发挥生物学活性游离钙：发挥生物学活性 65%65% 35% （扩散钙） （非扩散钙） 细胞内钙的分布细胞内钙的分布 细胞核：细胞核：50% 线粒体：线粒体：30% 内质网：内质网：14% 细胞膜：细胞膜：5% 胞浆：胞浆：1% 钙的主要生理功能 1 构成组织成分构成组织成分 2 参与动作电位的形成参与动作电位的形成 3 参与兴奋参与兴奋- -收缩耦联收缩耦联 4 参与兴奋参与兴奋- -分泌耦联分泌耦联 5 参与凝血反应参与凝血反应 6 参与多种代谢反应参与多种代谢反应 7 参与信息转导参与信息转导 第二节第二节 Ca2+在细胞内外的转运机制在细胞内外的转运机制 （一）胞外（一）胞外Ca2+内流内流 （二）胞内（二）胞内 Ca2+释放释放 一、细胞浆一、细胞浆Ca2+浓度升高浓度升高 二、胞浆二、胞浆Ca2+浓度回复至静息水平浓度回复至静息水平 （一）胞外钙内流（一）胞外钙内流 1、Na+/ Ca2+交换交换（3:1） 2、Ca2+通道通道 3、膜结合、膜结合Ca2+ 电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道（voltage dependentCa2+ channel;VDC） 受体操纵性受体操纵性Ca2+通道通道(receptor operated calcium channel ,ROC ) IP3触发的触发的Ca2+释放释放 Ca2+诱导诱导Ca2+释放释放(calcium -induced calcium release,CICR） RyR引起的引起的Ca2+释放释放 2线粒体：线粒体：Na+-Ca2+交换交换(2:1)释放释放Ca2+ 释放速度极慢，在信号发生时作用小 释放速度极慢，在信号发生时作用小 1内质网的内质网的Ca2+释放释放 二胞浆二胞浆Ca2+浓度回复至静息水平的机制浓度回复至静息水平的机制 1、Ca2+泵（泵（ 2+2+ 作用作用 内质网内质网Ca2+泵泵: 在细胞快速转移在细胞快速转移Ca2+起主要作用起主要作用 细胞膜细胞膜Ca2+泵泵: 微调作用微调作用 2、细胞膜、细胞膜Na+ -Ca2 + 交换交换 3、胞浆钙进入线粒体、胞浆钙进入线粒体 胞浆胞浆Ca2 +被线粒体摄取被线粒体摄取 ：膜钙转运蛋白：膜钙转运蛋白 线粒体内膜电位线粒体内膜电位-180mv 线粒体线粒体Ca2 + - H+ 交换：线粒体内交换：线粒体内H+排至胞浆，排至胞浆，Ca2 +进入进入 RyR Ca2+Ca2+ 结合结合 点点 IP3 R （一）钙的运转异常与（一）钙的运转异常与原发性高血压原发性高血压 （Essential Hypertension ,EH） 外周血管阻力外周血管阻力 外周血管口径外周血管口径 动脉平滑肌的收缩状态动脉平滑肌的收缩状态 动脉平滑肌细胞浆游离钙动脉平滑肌细胞浆游离钙 1、膜结构异常使、膜结构异常使Ca2+内流增多内流增多 细胞膜成分的改变细胞膜成分的改变 膜通透性膜通透性 血管平滑肌细胞膜的血管平滑肌细胞膜的钙结合蛋白钙结合蛋白 胞浆胞浆Ca2+ 结合钙结合钙 受体操纵性受体操纵性 Ca2+通道开放通道开放 电压依赖性电压依赖性Ca2+通道开放通道开放 钙泵活性钙泵活性 、数量、数量 胞浆胞浆Ca2+泵入内质网或泵出胞外泵入内质网或泵出胞外 胞浆钙胞浆钙 4、Na+/ Ca2+交换体胞内钙排出 减少、外钙进入增多 高血压时高血压时Na+转运异常转运异常 细胞内细胞内Na+浓度浓度 Na+/ Ca2+交换体交换体 胞内钙胞内钙 血管平滑肌张力血管平滑肌张力 （5% ） （15% ） （50% ） 胞浆游离钙胞浆游离钙原发性高血压原发性高血压 细胞内细胞内Ca2+池释放池释放Ca2+ 血管紧张素血管紧张素增多增多 6、磷酸肌醇系统（磷酸肌醇系统（PI）对）对Ca2+转运的影响转运的影响 原发性高血压原发性高血压 细胞内细胞内Ca2+ 血管张力血管张力 磷脂酶磷脂酶C (PLC- 1) 活性明显增高活性明显增高 c-srcc-src基因编码的酪氨酸蛋白激酶存在于细胞膜基因编码的酪氨酸蛋白激酶存在于细胞膜 原发性原发性 高血压时高血压时 c-srcc-src基因突变基因突变P60P60c-src c-src 活性 活性 PI P2 DG IP3 P60P60c-src c-src G PLC 内质网内质网 Ca2+ 2+ PKCCa2+ 2+ Ca2+ 2+ NaNa+ +/ / Ca2+ 2+ 7、癌基因对癌基因对Ca2+ 转运的影响转运的影响 8、Ca2+.癌基因促进血管平滑肌细胞增殖癌基因促进血管平滑肌细胞增殖 （+） Ca2+ PKC 癌基因癌基因c-fos、c-myc表达表达 （+） 细胞增生细胞增生 （+） 原发性高血压大鼠血管平滑肌和心肌细胞原发性高血压大鼠血管平滑肌和心肌细胞 血压血压 （+） DNA结合蛋白结合蛋白 编码 癌基因癌基因c-myb表达表达 （+） 儿茶酚胺、儿茶酚胺、 血管紧张素血管紧张素 内皮素内皮素 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 高胰岛素血症、高胰岛素血症、 葡萄糖耐量异常或葡萄糖耐量异常或型糖尿病、型糖尿病、 血脂异常、血脂异常、 中心性肥胖、中心性肥胖、 高血压、高血压、 早期动脉硬化早期动脉硬化 特征：特征： 组织对胰岛素的反应性降低组织对胰岛素的反应性降低 血浆胰岛素浓度 血管变化 胰岛素对血管张力的调节有双向作用胰岛素对血管张力的调节有双向作用 胰岛素胰岛素 细胞内细胞内Ca2+ 细胞内细胞内Ca2+ Ca2+泵的活性泵的活性 Na+泵的活性泵的活性 抑制抑制 电压、受体介导的电压、受体介导的Ca2+内流内流 抑制抑制 Ca2+运转异常与胰岛素抵抗性高血压 胰岛素 外周阻力 细胞内Ca2+ Na+_ Ca2+交换体 Na+泵的活性泵的活性 二、二、钙与缺血性脑损伤钙与缺血性脑损伤 脑缺血时脑缺血时 脑细胞外钙浓度下降近脑细胞外钙浓度下降近10倍倍 脑细胞内钙含量增加脑细胞内钙含量增加17倍倍 脑组织缺血引起钙超载的机制脑组织缺血引起钙超载的机制 4. 儿茶酚胺儿茶酚胺钙超载钙超载 1. 兴奋性谷氨酸兴奋性谷氨酸促进钙通道开放促进钙通道开放钙超载钙超载 3. ATP钙泵功能障碍钙泵功能障碍钙超载钙超载 2. PKC促进钙通道开放促进钙通道开放钙超载钙超载 5. 自由基自由基细胞膜降解细胞膜降解 膜通透性膜通透性钙超载钙超载 钙超载加重脑缺血性损伤钙超载加重脑缺血性损伤 2. 线粒体钙超载线粒体钙超载 1. 激活钙依赖性酶类激活钙依赖性酶类 中性蛋白酶、磷脂酶中性蛋白酶、磷脂酶细胞结构破坏细胞结构破坏 4. 诱发血管痉挛诱发血管痉挛 加重组织缺血加重组织缺血 3. 钙超载钙超载 自由基产生自由基产生 一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（ nNOS、eNOS ） NO 研究研究对离体血管舒缩反应以对离体血管舒缩反应以 及对血管平滑肌细胞内游离钙浓度及对血管平滑肌细胞内游离钙浓度 （Ca2+ i）的影响）的影响. 目目 的的 实验举例 n 在无外钙的情况下，在无外钙的情况下，PE 可以引起血管收缩可以引起血管收缩 能抑制能抑制PE 诱导的血管收缩诱导的血管收缩 KClKCl （2）明显抑制明显抑制KCl 诱导的血管收缩诱导的血管收缩 （1）常钙条件，）常钙条件，KCl 60 mM可以引起血管可以引起血管 收收 缩缩 n 对对ATP 诱导诱导AVSMCs 内钙释内钙释 放的影响放的影响 n能抑制能抑制ATP 引起的引起的Ca2 +i增加增加 n提示：诱发内钙释放提示：诱发内钙释放 nAVSMCs 在细胞外无钙环境下（细胞外液在细胞外无钙环境下（细胞外液 中加中加EGTA），），ATP 可引起可引起Ca2 +i升高升高 对对KCl 诱导的诱导的AVSMCs 外钙外钙 内流的影响内流的影响 2+ 2+2+ Ca2+ i Ca2+ i 论述题论述题 试述试述线粒体内钙超载损伤神经细胞的机制 质膜质膜 肌节肌节 SR Ca2+ ATP ADP+Pi ATP ADP+Pi Ca2+ Ca2+ Na+ CaCa2+ 2+内流 内流 电电 压压 依依 赖赖 性性 钙钙 通通 道道 受受 体体 操操 纵纵 性性 钙钙 通通 道道 膜结合膜结合 Ca2+ Na+ Ca2 + 型型、 L型、型、 N型、型、P型、型、Q型、型、R型型 低电压敏感型低电压敏感型 （-70 -40mV激活）激活） 高电压敏感型高电压敏感型 （ -30mV激活）激活） L型型Ca2+通道通道(long type) 强去极化激活，失活慢。存在多种细胞，强去极化激活，失活慢。存在多种细胞， 参与多种细胞的生理功能，特别是调控参与多种细胞的生理功能，特别是调控 兴奋兴奋-收缩耦联收缩耦联 1、2、五个亚单位肽链五个亚单位肽链 C、 、 D、 、 S、 、 F 型型 Ca2+通道通道(transient type) 低电压激活，失活快低电压激活，失活快 主要分布在心脏、血管平滑肌主要分布在心脏、血管平滑肌 参与动作电位参与动作电位0 0相形成及钙诱导钙释放相形成及钙诱导钙释放 N型型Ca2+通道通道(Neuronal type) P型型Ca2+通道通道(Purkinjie cells ) Q型型Ca2+通道通道(after P ) R型型Ca2+通道通道(Remaining 或或Resistance) 广泛分布于神经细胞，参与神经递广泛分布于神经细胞，参与神经递 质的释放质的释放 与膜受体耦联在一起，通过受体与膜受体耦联在一起，通过受体 的激活引起的激活引起Ca2+通道通道的开放的开放 肾上腺素能受体肾上腺素能受体Ca2+通道、通道、 谷氨酸谷氨酸受体受体Ca2+通道通道 ROC广泛存在于不同组织的细胞膜广泛存在于不同组织的细胞膜 肾上腺素肾上腺素 肌浆网肌浆网 肌丝肌丝 IP3R 1IP3触发的CaCa2+ 2+ 释放 RyR存在存在内质网膜上内质网膜上 Ryanodin、腺苷酸、腺苷酸、 Ca2+ 、咖啡因、咖啡因 激活激活RyR Ca2+释放释放 RyR1：骨骼肌：骨骼肌 RyR2：心肌：心肌 RyR3：各种组织：各种组织 肝素、普罗卡因 抑制抑制RyR Ca2+释放释放 胞浆胞浆Ca2+浓度浓度结合、激活钙调素结合、激活钙调素 激活胞膜、内质网膜激活胞膜、内质网膜Ca2+泵泵 胞浆胞浆Ca2+泵出胞外泵出胞外 胞浆胞浆Ca2+泵入肌浆网泵入肌浆网 胞浆胞浆Ca2+浓度浓度 胞浆胞浆Ca2+泵出胞外泵出胞外 胞浆胞浆Ca2+泵入内质网泵入内质网 线粒体功能受损线粒体功能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调