抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents 学习目标：学习目标： 1.1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。 2.2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。机制及共同的不良反应。 3.3.了解肿瘤细胞的耐药机制。了解肿瘤细胞的耐药机制。 4.4.熟悉各类抗癌药的主要适应症及用药原则。熟悉各类抗癌药的主要适应症及用药原则。 Antineoplastic drugs 主要方法：主要方法： 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 生物治疗生物治疗 化疗药对癌细胞选择性低、毒性大化疗药对癌细胞选择性低、毒性大 cancer chemotherapeutic agents 抗恶性肿瘤药的三大发展趋势抗恶性肿瘤药的三大发展趋势 n从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药 n从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗 n从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 一、抗肿瘤药作用机制 （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制（一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的特点：肿瘤细胞的特点： -与细胞增殖有关的基因被开启或激活与细胞增殖有关的基因被开启或激活 - -与细胞分化有关的基因被关闭或抑制与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖 导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡 1.1.增殖细胞群增殖细胞群-治疗靶向治疗靶向 增长迅速的肿瘤增长迅速的肿瘤, ,其其GFGF较大接近较大接近1,1,对药物敏感。对药物敏感。 2.2.非增殖细胞群非增殖细胞群 肿瘤细胞的组成：肿瘤细胞的组成： GFGF (growth fraction) (growth fraction) 生长比率生长比率: : 增殖细胞群在全增殖细胞群在全 细胞群中的比率。细胞群中的比率。 静止（静止（G0）期细胞）期细胞 （复发的根源）（复发的根源） 无增殖力或已分化的细胞无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞死亡细胞 1.DNA1.DNA合成前期（合成前期（G1G1期期):DNA):DNA的合成准备时期的合成准备时期 2.DNA2.DNA合成期（合成期（S S期）期）:DNA:DNA复制的时期复制的时期 3.DNA3.DNA合成后期（合成后期（G2G2期）：为有丝分裂作准备期）：为有丝分裂作准备 4.4.丝状分裂期（丝状分裂期（M M期）：细胞一分为二期）：细胞一分为二 G1-S-G2-M 增殖周期中的细胞分期增殖周期中的细胞分期 细细 胞胞 增增 殖殖 动动 力力 学学 （二）抗肿瘤作用的生化机制（二）抗肿瘤作用的生化机制 1.1.干扰核酸的生物合成干扰核酸的生物合成：通过阻止：通过阻止DNADNA合成，合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。 2.2.直接影响直接影响DNADNA的结构与功能的结构与功能：通过破坏：通过破坏DNADNA结构结构 或抑制拓扑异构酶活性，影响或抑制拓扑异构酶活性，影响DNADNA的复制和修的复制和修 复功能。复功能。 3.3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物：药物可：药物可 嵌入嵌入DNADNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止碱基对之间，干扰转录过程，阻止 mRNAmRNA的形成。的形成。 4.4.干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰药物可干扰微管装配和纺锤丝形成微管装配和纺锤丝形成，干扰，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。核蛋白体功能，影响氨基酸供应。 药物可通过补充或拮抗药物可通过补充或拮抗调节体内激素平调节体内激素平 衡，从而抑制某些衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤激素依赖性肿瘤。 5.5.调节体内激素平衡调节体内激素平衡： 二、抗肿瘤药物的分类 周期非特异性药物周期非特异性药物 对增殖周期各期对增殖周期各期, ,选择特异性不强选择特异性不强, ,其量效曲线呈指其量效曲线呈指 数直线型，如数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类烷化剂、抗生素、铂类等。等。 -根据作用周期或时相分根据作用周期或时相分 周期非特异性药物周期非特异性药物 n烷化剂烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌氮芥、环磷酰胺、噻替哌 n抗癌抗生素抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素：丝裂霉素、放线菌素D、 柔红霉素、多柔比星、柔红霉素、多柔比星、 博莱霉素博莱霉素 。 周期特异性药物周期特异性药物 特异性地作用于增殖周期中某一时相的特异性地作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。量效曲线呈渐进线型。 n作用于作用于S期期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 n作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱期的药物：长春碱、长春新碱 n作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇 其它其它 （1 1）影响核酸合成）影响核酸合成( (抗代谢药抗代谢药);); 抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类 根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸干扰核酸合成药合成药 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶 嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤 核苷酸还原酶抑制药：羟基脲核苷酸还原酶抑制药：羟基脲 DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷多聚酶抑制药：阿糖胞苷 （2 2）直接破坏）直接破坏DNADNA结构和功能结构和功能; ; 破坏破坏DNA DNA 的药的药 DNADNA交联剂交联剂: : 氮芥氮芥, , 环磷酰胺环磷酰胺, , 塞替哌塞替哌 破坏破坏DNA DNA 的铂类配合物：顺铂的铂类配合物：顺铂 破坏破坏DNA DNA 的抗生素的抗生素: : 丝裂霉素丝裂霉素, , 博来霉素博来霉素 拓朴异构酶抑制药拓朴异构酶抑制药: :喜树碱喜树碱, , 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 DNADNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷多聚酶抑制药：阿糖胞苷 （3 3）干扰转录过程阻止干扰转录过程阻止RNARNA合成合成; ; 如多柔比星如多柔比星、放线菌素放线菌素D D等。等。 （4 4）影响蛋白质合成与功能影响蛋白质合成与功能； 如：长春碱类、紫杉醇类如：长春碱类、紫杉醇类 、 三尖杉生物碱类、三尖杉生物碱类、L-L-门冬酰胺酶等。门冬酰胺酶等。 （5 5）影响体内激素平衡影响体内激素平衡; ; 如糖皮质激素、雌激素、雄激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、 选择性雌激素受体拮抗药选择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬他莫昔芬 （6 6）其它。）其它。 全身性肿瘤全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 2.2.某些化疗效果好的实体瘤某些化疗效果好的实体瘤： 皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌。睾丸癌、小细胞肺癌。 3.3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法 三、抗肿瘤药的适应征三、抗肿瘤药的适应征 耐药性耐药性 毒性反应大毒性反应大 四、化疗的存在的问题四、化疗的存在的问题 天然耐药性天然耐药性（natural resistancenatural resistance）：对药物）：对药物 一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的一开始就不敏感现象，如：处于非增殖的G0G0期期 肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性获得性耐药性（acquired resistanceacquired resistance）：有）：有 的的 肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段 时间后才产生不敏感现象。时间后才产生不敏感现象。 五、耐药性及耐药机制五、耐药性及耐药机制 多药耐药性多药耐药性/ /多向耐药性多向耐药性 multidrug resistance，MDR/ /pleiotropic drug resistance 肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生 了对多种了对多种结构不同结构不同、作用机制作用机制各异的其它抗恶性各异的其它抗恶性 肿瘤药的耐药性。肿瘤药的耐药性。 五、耐药性及耐药机制五、耐药性及耐药机制 耐药机制：耐药机制： 1 1、改变跨膜转运机制：改变跨膜转运机制：使药物不能通过正常方使药物不能通过正常方 式到达肿瘤细胞的作用部位。式到达肿瘤细胞的作用部位。 2 2、产生特殊的膜蛋白产生特殊的膜蛋白 如如- -糖蛋白，加速药物从细胞内糖蛋白，加速药物从细胞内泵出泵出细胞外。细胞外。 3 3、改变代谢途径：改变代谢途径：使药物作用靶点发生变化，使药物作用靶点发生变化， 失去抗代谢作用。失去抗代谢作用。 4 4、产生耐药基因：产生耐药基因：其表达产物可其表达产物可修复药物损伤修复药物损伤 的的DNADNA，阻碍肿瘤细胞凋亡。，阻碍肿瘤细胞凋亡。 （一）近期毒性之一（一）近期毒性之一 共有的毒性反应共有的毒性反应 1.1.骨髓毒性骨髓毒性白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 2.2.胃肠毒性胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 3.3.毛囊毒性毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发皮肤及毛发损害，脱发 六、抗肿瘤药的不良反应六、抗肿瘤药的不良反应 （二）近期毒性之二（二）近期毒性之二 特有的毒性反应特有的毒性反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX甲氨蝶呤甲氨蝶呤、羟基脲、羟基脲、CTX、 鬼臼毒素类鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 （三）远期毒性（三）远期毒性 不育、致突变、致畸、致癌：不育、致突变、致畸、致癌：第第 二原发性肿瘤二原发性肿瘤 一般原则：一般原则： 1 1根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律 增长缓慢的实体瘤，其增长缓慢的实体瘤，其G G0 0期细胞较多，一般期细胞较多，一般 先用先用周期非特异性药物周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分，杀灭增殖期及部分G G0 0期期 细胞，使瘤体缩小而驱动其余细胞，使瘤体缩小而驱动其余G G0 0期细胞进入增殖期细胞进入增殖 周期。继用周期。继用周期特异性药物周期特异性药物杀死之。杀死之。 七、抗恶性肿瘤药的用药原则七、