.,肺癌的免疫学治疗,淮安市第一人民医院 呼吸内科 陈 炜,Immunotherapy in the Treatment of Lung Cancer,.,01,肺癌免疫学治疗的背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,CONTENTS,check-point inhibitor免疫治疗,.,Hallmarks of Cancer,新增4个特征,The hallmarks of cancer. Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011,Robert A. Weinberg,（A Founding Member of the Whitehead Institute for Biomedical Research and Professor of Biology at the Massachusetts Institute of Technology）,.,肿瘤免疫治疗方式,细胞因子,肿瘤疫苗,T 细胞第二信号,antagonist,agonist,.,肿瘤免疫学治疗的历史,.,CONTENTS,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,check-point inhibitor免疫治疗,.,CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断,Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,启动阶段,效应阶段,CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4） PD-1（程序化死亡受体-1）,.,.,Immunotherapy in Lung Cancer,.,几个概念,总生存期（OS，overall survial）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。 无进展生存期（PFS，progression-free survival）指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。 客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。 总缓解率 （ORR，overall response rate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关。 缓解持续时间（DOR，DurationofResponse）：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。,.,Abstract9025 Nivolumab vs Docetaxel in Patients with Advanced NSCLC: CheckMate 017/057 2-Year Update and Exploratory Cytokine Profile Analyses,纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC：CheckMate 017/057 2年数据更新和探索性细胞因子特征分析,.,研究背景,两项3期临床研究CheckMate 017(鳞癌)和CheckMate 057 (非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益 CheckMate 017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关 CheckMate 057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关 这里我们介绍： CheckMate 017/057 至少随访2年以上OS和安全性结果更新 探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non-SQ NSCLC的OS相关性,.,研究设计,CheckMate 017 (NCT01642004;N=272),.,细胞因子特征分析方法,患者人群,1）利用特定的HumanMAP quantitative multiplexed immunoassay(Myriad RBM,Austin,Tx)技术分析治疗前血浆细胞因子水平（SQ NSCLC：28种细胞因子；non-NSCLC：48种细胞因子） 2）利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集(60%)接受纳武单抗治疗的患者OS与细胞因子的相关性 3）分析每个确认集(40%)的时变曲线,细胞因子收集,计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ/non-SQ-细胞分数并通过KM法判断对OS的影响,对OS影响,.,研究结果,Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访),.,研究结果,Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访),.,研究结果,根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC),.,安全性,.,SQ NSCLC患者的SQ-细胞因子分数与OS,.,non-SQ NSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS,.,经过2年随访，纳武单抗证实了其在经治晚期SQ NSCLC (CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)对比多西他赛具有持续和长久的OS和PFS CheckMate 017 2年OS率：23% vs 8% CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16% 纳武单抗在Checkmate017和Checkmate057研究的2年PFS率分别为16%和12%，而多西他赛组仅为3%和1% 安全性方面纳武单抗仍优于多西他赛，具有很低的任何级别不良事件和3-4级不良事件发生率 在探索性研究中，血浆基线的SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关 这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实 细胞因子分数与纳武单抗疗效无关，因此细胞因子分数不是纳武单抗的疗效预测因素,研究结论,.,Abstract3001CheckMate 012: Safety and Efficacy of First-line Nivolumab and Ipilimumab in Advanced NSCLC,纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性,.,研究背景,纳武单抗和伊匹单抗可通过协同作用增强T细胞抗肿瘤活性1 纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧盟批准用于治疗转移性黑色素瘤并且在一些癌种中体现了令人鼓舞的临床获益2-5 纳武单抗已经被美国和欧盟批准单药治疗以铂类为基础化疗时或化疗后疾病出现进展的局部晚期/转移性成年NSCLC患者,nivo或nivo+Ipi vs Ipi在初治晚期黑色素瘤的PFS对比,1. Callahan MK, et al. Front Oncol 2015;4:385 2. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2013;369:122-133 3. Hammers HJ, et al. J Clin Oncol 2015;33 Suppl:4516 4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23-24 5. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05,.,研究设计,.,基线特征,.,不良事件,没有治疗相关性死亡 导致中断的治疗相关性3-4级AEs患者中有1/3的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗 所有治疗相关的呼吸系统不良事件均为肺炎 在Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q12W和单药治疗组，1-2级超敏反应/输液反应发生率分别为5%和6%,.,研究结果,NC=not calculated (when 25% patients are censored); NR=not reached,.,PD-L1表达与疗效,77,52,17,14,44,32,35,26,28,20,18,18,13,12,总体, 1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%,ORR(%),PD-L1表达,.,吸烟和EGFR突变状态与疗效,ORR（%）,11,11,65,41,从不吸烟,偶尔/既往吸烟,吸烟状态,ORR（%）,11,11,65,41,EGFR突变,EGFR野生,EGFR突变状态,.,研究结论,纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好 联合治疗组因治疗相关性不良反应出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似（11%-13%） 未出现治疗相关死亡 纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞 39%-47% ORR；中位缓解持续时间仍未达到 纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着PD-L1的表达而增强 1%肿瘤PD-L1表达：57% ORR；83%-90% 1年OS率 50%肿瘤PD-L1表达：92%(12/13) ORR 纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg Q6W的研究计划将在未来开展，包括3期研究CheckMate 227研究(NCT02477826),.,Abstract 9015Relationship Between Level of PD-L1 Expression and Outcomesin the KEYNOTE-010 Study of Pembrolizumab versus DocetaxelFor Previously Treated, PD-L1Positive NSCLC,Pembrolizumab对比多西他赛治疗经治的PD-L1阳性的非小细胞肺癌的KEYNOTE-010研究中PD-L1表达水平与结果的相关性研究,.,研究背景,Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4单抗，通过与PD-1结合来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用 Pembrolizumab已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或EGFR或ALK抑制剂治疗失败的晚期NSCLC 3期KEYNOTE研究中，Pembrolizumab治疗经治的PDL-1表达的NSCLC患者在2mg/kg和10mg/kg剂量组都优于多西他赛组 在TPS（Tumor proportion score） 1%整体人群，2mg/kg组：mOS= 10.4个月，HR 0.71，P=0.0008；10mg/kg组：mOS 12.7个月，HR 0.61，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.5个月 在TPS50%人群，2mg/kg组：mOS= 14.9个月，HR 0.54，P=0.0002；10mg/kg组：mOS 17.3个月，HR 0.5，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.2个月 PFS在TPS50%人群显著改善（HR 0.59，P0.0001），但在TPS 1%人群无改善（2mg/kg组HR 0.88，P=0.07；10mg/kg组 HR 0.79，P=0.004）,.,研究结果,.,研究结论,随着PD-L1的表达率增高，Pembrolizumab显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。 研究结果表明，在进展期非小细胞肺癌的抗PD-1治疗中，应用 IHC22C3 pharm Dx ( Dako )技术进行检测的PD-L1表达水平，可作为预测疗效的生物标志物。 在经治的PD-L1 TPS 1%-49% 的进展期非小细胞肺癌患者中，相比于多西他赛，Pembrolizumab在不增加ORR及PFS的情况下，可显著延长OS。 研究