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走进生活的生物化学专题九:药物对核糖体中蛋白质合成的抑制,四环素,四环素类,四环素类 (tetracyclines) 一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。,包括 天然品:四环素、土霉素 半合成品:多西环素、米诺环素等 性质 为两性物质,在酸性溶液中较稳定,药用其盐酸盐。,药动学,吸收:口服吸收不完全。 影响因素,络合 与金属离子(Ca2+、Mg2+、 Al3+、Fe3+等)以及乳制品络合而妨碍其吸收,应避免同服含有这些离子的抗酸药和抗贫血药。 饱和性 口服吸收有限量,一次服药量超过0.5g,血药浓度不再增加。,分布 广泛,并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中,脑脊液中药物浓度很低。,代谢 药物在肝内有浓缩,通过胆汁排入肠腔,形成肝肠循环,胆汁中药物浓度约为血药浓度的1020倍。 排泄 以原形经肾排泄。,抗菌谱,广谱,但多数G+、G-耐药; 90%类鼻疽单胞菌、大多数布鲁杆菌对四环素敏感,对杜克嗜血杆菌、布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有效; 嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶氏菌、小肠结肠炎耶氏菌等抑制其生长; 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌有抑制作用。,作用机制,1. 通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合,阻止氨基酰tRNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合,从而阻止肽链延伸。 2. 引起细菌胞质膜通透性的改变,使胞内的核苷酸和其他成分外漏,从而迅速抑制DNA复制。 作用较弱,属快速抑菌剂。,细菌蛋白质合成过程,起始,延伸,终止,耐药性,细菌对四环素的耐药为渐进型,有交叉耐药性。 耐药机制 1. 细菌胞浆膜对药物的通透性降低,药物内流减少或主动外排药物,导致四环素蓄积减少; 2. 由于存在核蛋白体保护蛋白,四环素到达核蛋白体减少; 3. 四环素被酶灭活。,临床应用,立克次体、支原体 (肺炎)、衣原体(性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼)感染。不作首选,而用多西环素作首选药。,不良反应,1. 局部刺激作用: 口服可引起胃肠道反应,饭后服可减轻,但影响药物的吸收; 由于刺激性大,不宜im,iv可引起静脉炎。 2. 二重感染:又称菌群交替症。 多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者,合用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。,常见的二重感染: (1)真菌病: 以白色念珠菌感染最为常见,表现为鹅口疮,伪膜性肠炎,可用抗真菌药治疗。 (2)由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的抗生素相关性结肠炎: 有严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出,病情危重。停药,并口服给予甲硝唑或万古霉素治疗。,3影响骨、牙生长: 四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合,致牙釉质发育不全,棕色色素永久性沉着。 抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。,4. 其他 (1)肝脏损害: 长期大剂量, 可造成浸润性脂肪肝; (2)维生素缺乏: 长期用药, 肠道内细菌减少, 产生维生素B族和维生素K减少并缺乏,应注意补充。 (3)过敏反应: 药热、皮疹、血管神经性水肿等 有交叉过敏性。,多西环素doxycycline(强力霉素),长效、强效、速效 口服吸收快而完全,且吸收不受食物影响; 抗菌谱同四环素,但抗菌活力强2-10倍, 每日只需服药一次,对耐四环素的耐药菌有效 临床上代替四环素、土霉素作首选用。尚有米诺环素、美他环素,
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