第四节 自身免疫性溶血性贫血,AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA, AIHA 定义：是一类免疫介导的获得性溶血性贫血的总称。,1,自身免疫性溶血性贫血,（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）,因某种原因产生红细胞自身抗体使红细胞破坏加速所引起的溶血性贫血,温抗体型AIHA,冷抗体型AIHA,临床分型,由于引起红细胞破坏的自身抗体在37温度下对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是IgG型，其次为非凝集性IgM，偶有IgA型 温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以中青年女性多见,温抗体型AIHA,诊断和鉴别诊断,诊断：溶血性贫血+一般实验室证据+DAT阳性 近4个月内无输血和特殊药物应用史。 特殊药物=奎尼丁+甲基多巴+青霉素 鉴别诊断： 先天性溶血性疾病 非免疫性溶血性贫血 阵发性血红蛋白尿症 PNH 遗传性球形红细胞增多症 HS,4,自身免疫性贫血 AIHA,诊断要点,（一）临床表现 发病较缓慢，可先有头昏、软弱，渐出现贫 血，可呈反复发作 2. 贫血：为主要表现，一般为慢性轻至中度贫 血，而稳定期可无贫血 3. 黄疸：肝脾可呈轻至中度肿大 4. 继发性者，有原发病的表现，易忽视本病 5. 急性发病者，多见于儿童，偶见成人，呈急 性溶血的表现 6. 特殊类型：AIHA伴血小板减少性紫癜，称为Evans综合征,（二）实验室检查 1.血红蛋白减少，其程度不一；网织红细胞增多； 血涂片：可见球形红细胞增多及体积较大的红细胞和有核红细胞 2.骨髓象以红细胞系增生为主 3.血清胆红素：一般在42.7585.50mol/L（2.5mg%5mg%）之间，以间接胆红素为主 4.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：直接阳性，间接大多阴性。少数Coombs试验呈阴性，但激素治疗有效,治疗,1.病因治疗 2.糖皮质激素 3. 脾切除 4.免疫抑制 5.输血 6.难治性患者的治疗 大剂量丙种球蛋白 达那唑+泼尼松 利妥昔 麦考酚酸酯 血浆置换术 长春碱类,7,自身免疫性贫血 AIHA,8,白 血 病 概 述,讲授目的和要求,1.掌握急、慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则 2.熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念,讲授主要内容,概述 病因和发病机制 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,11, Definition（定义）,白血病(leukemia) 是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病。恶性克隆的白血病细胞分化障碍及凋亡受阻，在骨髓等造血组织中恶性增殖，并浸润其它器官和组织，使正常造血受抑。临床以感染、出血、贫血和浸润为主要表现。,12,白血病细胞,失去进一步分化成熟的能力，恶性增殖 具有相同的细胞形态学、免疫学和细胞遗传 学特征； 在体内广泛浸润，抑制骨髓的正常造血功能， 产生贫血、出血、感染和组织浸润。,13,骨髓正常造血细胞和白血病细胞的特性 正常造血细胞的特性 1、有控的增值（负反馈调控按需供应） 2、分化成熟的能力 白血病细胞的特性 1、增值失控、凋亡受阻 2、分化能力基本丧失,14,白血病诊疗史上的几个重要时点,瑞氏染液的出现 二十世纪八十年代FAB专家组推出 FAB分型 骨髓涂片+细胞化学染色 二十世纪九十年代发现CD分化抗原并开始应用到临床 染色体高分辨技术并逐步发展 基因检测、高通量基因测序 MICM分型 我们在逐渐接近微观世界正常和异常的本来面目和终极根源,15, Classification（分类）,1.根据白血病细胞的分化程度 (1)急性白血病 (acute leukemia， AL) (2)慢性白血病 (chronic leukemia，CL),16,依据:细胞分化程度,AL Vs. CL,AL细胞分化停滞在较早阶段（原始和早期幼稚 细胞），起病迅速，自然病程短； CL细胞分化停滞在较晚阶段（中晚幼粒细胞和成熟细胞），发展缓慢，自然病程长。,17,2.根据白血病细胞的类型,myeloid leukemia（髓系白血病） - any stage of granulocytes, monocytes, megakaryocytes, and erythrocytes lymphoid leukemia（淋系白血病） - any stage of lymphocytic lineage cells,依据:主要受累的细胞系,18,1. Acute myeloid leukemia (AML) 2. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) 3. Chronic myelocytic leukemia (CML) 4. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 另外还有少见类型白血病，毛细胞白血病,4种常见的类型的白血病,19, Epidemiology（流行病学）,年发病率3-4/10万； 儿童及35岁以下成人恶性肿瘤发病率和死亡率均为第一位； ALL儿童更常见，AML成人多见；,病因和发病机制,病因尚不清楚 1.物理因素：射线 2.化学因素：苯 3.生物因素：HRLV-1 4.遗传因素：Down综合征, Fanconi贫血 5.其他血液病：MDS，淋巴瘤，MM，PNH 多步骤：“二次打击”学说,20,Good Cells Go Bad or Mad,Accumulation of mutations of DNA within a pluripotential stem cell or very early progenitor cell gives rise to leukemic stem cells,Normal stem cell,Leukemic stem cell,24,射线（物理因素）,化学物质（化学因素）,病毒（生物因素）,1. 环境因素,25,Virus 成人T细胞白血病病毒(Human T-cell Leukemia virus-, HTLV-）是引起成人 T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的主要原因（内源整合，外源传播）。 此型白血病是有一定传染性的,26,化学物质：氯霉素、保泰松、乙双吗啉、 苯、染发剂 -AML多见,27,2.Inherited factors 家族性白血病 （0.7%） 单卵性孪生子发病率高于双卵(25%) 某些遗传病发病率高于正常 （Downs 综合症，fanconi贫血等,28,3.Hemopoietic diseases （MPD、MM、MDS、PNH),29,急 性 白 血 病 (Acute Leukemia ),30,Classification,Pluripotential stem cells,Myeloid stem cells,Lymphoid stem cells,Unipotential progenitor cells,Immature hematopoietic cells,mature hematopoietic cells,32,33,FAB Classification of acute leukemia,分类依据: 细胞形态学和细胞化学,诊断标准: 白血病性原始细胞30%，,实验室检查,34,三 细胞化学,35,免疫分型（依据CD分化抗原） （cluster differentiation, CD） T细胞 CD2、CD3、CD7 B细胞 CD10、CD19、CD22 粒细胞 CD13、CD33 单核细胞 CD14 红细胞 抗血型糖蛋白 CD117 巨核细胞 CD41、CD42、CD61 造血干/祖细胞 CD34,实验室检查 免疫学,36,Immnuophenotyping panel used in St. Jude Childrens research hospital U.S.A. CD13 CD33 CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 AML - - - - B-ALL - - - - T-ALL - - - -,By using this method of analysis, one can make a firm diagnosis in 99% of cases,免疫表型分型方案,T 细胞,B 细胞（4%）,B 细胞前体,CD7（敏感），cCD3 （特异）,CD19 (敏感), cCD79a (特异),成熟T 细胞 （18%）,前 T 细胞（6%）,前 B-细胞 （9%）,早期前-B 细胞 （52%）,前-前- B 细胞 （11%）,sIg, sIg,39,染色体和基因 发现了均质的可重现的染色体和基因改变 更多的是随机性的没有找到其内在规律， 还需要很多的探索和研究 二次打击：遗传背景有一定缺陷，外界环境因素损伤突变累积至质变? 染色体和基因突变，遗传密码改变。转录翻译表达蛋白产物（表观遗传学）突变概率是前者的一百多倍。 也即未来的发展方向和热点,AML常见的染色体异常和受累基因,40,41,ALL常见的染色体异常和受累基因,42,AML的WHO分类,诊断标准: 白血病性原始细胞20% 骨髓全部有核细胞（ANC）,43,ALL的WHO分类,44, Clinical manifestation,45,Clinical feature 正常造血受抑制症状 贫血 (Anemia) 出血 (Bleeding) 感染 (Infection) 白血病细胞浸润症状 浸润 (Infiltration),46,早期即可出现贫血，随病程进展迅速加重，常与出血的程度不成比例 主要原因：红细胞生成减少和红细胞无效生成,临床表现-贫血,47,可发生于全身各个部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；可有内脏出血：咯血、呕血、颅内出血等 原因： 血小板减少最重要的原因 凝血障碍：M3多见（继发性低纤维蛋白原血症） 血管壁损伤 抗凝物质增多：肝素类物质增多,临床表现出血,48,出血部位 (1)皮肤黏膜 (2)内脏颅内出血 是AL最主要的并发症 及死亡的首要原因临床表现 AML- M3(APL)为著,Bleeding,49,半数以发热为早期表现，可低热或高热 感染部位（呼吸消化系） ：常见咽峡、口腔、呼吸道(尤其肺)、肛周及血液感染（败血症） 病原菌：G（-）杆菌、G（+）球菌、真菌、病毒 原因 中性粒细胞数量减少、功能异常 免疫缺陷 皮肤粘膜屏障破坏 院内感染,临床表现感染，发热,50,临床表现浸润,淋巴结、肝脾肿大：ALL较AML多见 骨骼和关节 胸骨下端压痛 是AL典型的临床体征 （sternaltendernes） 关节骨骼疼痛儿童ALL多见 骨髓坏死 ALL多见,51,临床表现浸润,皮肤：多见于M4，M5；斑丘疹、结节、肿块、红皮病、剥脱性皮炎等 齿龈和口腔粘膜：多见于M4，M5,52,皮肤,53,口腔,54,临床表现浸润 中枢神经系统白血病(CNSL) (central nervous system leukemia) # 白血病髓外复发的根源； # 多见于长期存活的ALL，儿童尤甚； # 常发生在缓解期； # 多见于ALL、M4、M5以及高白细胞性白血病； # 脑膜和脑实质浸润、颅神经受损、脊髓受压；,55,临床表现浸润,睾丸：多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年； 多为单侧无痛性肿大； 是仅次于CNSL的髓外复发的根源；,56,白细胞淤滞综合征,多见于高白细胞白血病的患者（ WBC100109/L ） 大量白血病细胞导致小血管血流