,中国医科大学 刘 沛,流行性感冒病毒感染 Influenza,目前，由流行性感冒病毒感染的疾病主要有流行性感冒、人禽流感和甲型H1N1流感。 这三种传染病的病原体同属流行性感冒病毒，发病机制也相同，只是由于病毒的致病强度和对药物的敏感性不同，在临床表现和治疗上有所差异。,流感病毒（influenza virus）属于正黏病毒科（Orthomyxoviridae）。 1933年，Smith等人从雪貂体内分离出甲型流感病毒，确定了流感的病原体。,流感病毒的病原学,1982年，我国学者郭元吉等分离出猪的丙型流感病毒,流感病毒是RNA病毒，由包膜和核壳体构成。 病毒颗粒的包膜表面有两种形态不一的糖蛋白突起：HA、NA，即血凝素和神经氨酸酶。,它们在流感病毒的感染、复制及扩散、传播、变异机制中，发挥重要的作用。,根据病毒核蛋白和膜基质蛋白抗原性不同，将流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。 按照HA和NA抗原的不同，又将同型病毒分为若干亚型。 甲型根据H和N的抗原性不同分为若干亚型，H分为16个亚型（H1H16），N有9个亚型（N1N9）。 以甲型流感病毒威胁性最大，可感染人类及不同种类的动物，包括鸟、马、猪及海洋哺乳动物；而乙型及丙型流感病毒则主要是人类流感的致病原。,流感病毒的分型,甲型流感病毒大多呈球形，直径80120nm，有囊膜。基因组为单股负链RNA，在丙烯酰胺-琼脂糖-尿素凝胶上电泳可得到8个基因片断。,依其外膜血凝素（A）和神经氨酸酶（N）蛋白的抗原性，目前可分为16个H亚型（H1H16）和9个N亚型（N1N9）。,甲型流感病毒,H1H3亚型和N1、N2亚型与人流感有关。 H5和H7亚型通常只感染禽类，其中的一些毒株（以H5N1、H7N7为代表）所引起的禽类疾病称高致病性禽流感（high pathogenic influenza）。 已明确禽类能将上述毒株传染给人（主要为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3），具有启动人类新的流感大流行的潜在威胁。 近年发现一个新的甲型H1N1亚型流感病毒株感染人类，来源于猪、禽类和人类的病毒基因片段。,病毒对紫外线敏感，加热551小时、6010分钟或煮沸2分钟即被灭活；对大多数防腐消毒药敏感。 对低温抵抗力较强，在4可保存数周，在冷冻的肉类和骨髓中可存活10个月。在干燥尘埃中可存活2周，存在于口腔、鼻腔和粪便中的病毒由于受到有机物的保护，有较大的抵抗力。,流感病毒的抵抗力,通过其表面的HA，甲、乙型流感病毒与细胞表面包含唾液酸的受体相互作用，从而附着并穿入易感细胞。 病毒基因的转录和复制发生在宿主细胞核内。子代病毒RNA转移到细胞质后，与新合成的病毒蛋白共同装配成核壳体，以出芽方式从细胞膜释放出子代病毒颗粒。,流感病毒的复制,流感病毒很容易变异，基因组自发的点突变聚集到一定程度时，即引起HA和NA抗原漂移（antigenic drift）。这种在较小程度上发生的基因变异，每年或每几年频繁发生。 若两种不同亚型毒株感染细胞，使其基因组发生重组，则可引起抗原位移（antigenic shift），导致新血清型的出现。,流感病毒的变异,HA及NA的各自变异不断组合成新的变异株，足够大的变异使人群中对原有流行株所建立的免疫屏障不再能发挥有效的保护作用。 当人群充分易感时，变异株的攻击就引起疫情暴发，这是导致流感大流行反复发生的重要原因。 显著的变异主要发生于甲型流感病毒，乙型流感病毒则少见得多，而丙型流感病毒一般不发生。,中间宿主 (猪),同时感染,人流感病毒 H3N2,禽流感病毒 H5N1,?,人病毒 H5N2,人病毒 H3N1,人病毒 H5N1,禽病毒 H5N2,禽病毒 H3N1,禽病毒 H3N2,流感病毒变异的多样性 （抗原转变）,H5N1，H7N7,H1 H16; N1N9,H1N1，H1N2，H3N2，H4N6，H9N2,H7N7，H3N8,H3N2，H4N5，H7N7,H5N1,H3N8,H5N1，H9N2，H4N6，H7N2,H4,5,7,9,10; N1,2,4,7,H3N2，H13N9,保存宿主,中间宿主（主要）,中间宿主（次要）,中间宿主（次要）,H1N1，H2N2，H3N2,H5N1，H9N2,H5N1，H7N7，H9N2,鸡,虎,猫,海狮,狗,马,人,人,鹅,H5N1 H5N3 H9N2,H5N1,斑头雁,H5N1,猪,鹌鹑,鲸,野鸭,流感病毒的自然分布及传播途经,H9N2,流感病毒致病的主要机制是病毒复制引起的细胞损伤及死亡。此外，甲、乙型流感病毒还可以诱导受感染的细胞发生凋亡。,发病机制与病理解剖,流感病毒可感染呼吸道的所有各类细胞，并能在细胞内复制。呼吸道分泌物中的病毒量与疾病严重程度有关。 外周血白细胞亦可感染流感病毒，导致趋化性、吞噬作用及增殖能力的缺陷，使流感患者继发细菌感染；继发感染的细菌又进一步增强病毒的复制。,单纯型急性流感病人的喉、气管、支气管存在广泛的炎症病变、黏膜损伤和水肿、纤毛细胞脱落。甚至支气管黏膜上皮广泛脱落，深及基底层细胞。 病变累及气道越远端，组织的病理反应就越显著。 通过上呼吸道感染播散或经直接吸入到达肺泡，流感病毒可引起原发性病毒性肺炎。,流感病毒感染后可以激发机体的免疫保护反应。 感染2周内即可产生针对HA的IgM、IgA、IgG抗体。 它们可以阻断流感病毒对宿主细胞的吸附和穿入，故有中和病毒、阻止感染的作用。,简称流感，是一种由流感病毒所致的急性发热性呼吸道传染病；通过飞沫传播，具有高度传染性，几乎每年都会在世界某个地区暴发流行。 临床特点为起病急，病程短，有高热、头身痛、乏力等显著的全身中毒症状，但呼吸道症状相对较轻。,一、流行性感冒（influenza）,流行特征：甲型流感 突然发病、传播迅速、流行广泛、发病率高、流行过程短，大都出现于冬季。乙型流感 常引起中等流行，或局部地区和群体的小流行。 丙型流感 一般不引起流行，主要为散发，侵犯婴幼儿。,（一）流行病学,1918年大流行时的临时医院,流感病毒对人类威胁的严重性主要取决于其流行的规模。 甲型流感病毒常常造成暴发流行或大流行，故危害更大，流感的世界性大流行已经发生多次，均是甲型流感病毒感染引起。,20世纪发生的人类流感大流行,传染源：主要为急性期病人及隐性感染者 自潜伏期末到发病后3d，从患者口鼻排出大量病毒，排毒时间可长达病后7d；以病初23d传染性最强。 在流行期间，隐性感染和轻型患者人数众多，体内虽有病毒增殖，但无明显症状而不易发现，是对公共卫生威胁最大的传染源。,流感病毒株的宿主特异性在一定意义上是相对的。 1997年，香港报告了全球首次发现的人间禽流感H5N1，跨越了人类/禽鸟之间的界限。 此前，H5N1株仅见于鸟类、鸡鸭等禽类。 此后，其他地方亦不断有禽流感病人的零星报道。,传播途径：以飞沫传播为主。 病毒存在于病人或隐性感染者的呼吸道分泌物中，通过谈话、咳嗽或打喷嚏等，以飞沫或气溶胶形式散播于空气中，易感者吸入后即受染。 因此，流感传播速度极快，流行状况与人口密集程度相关。病毒污染饮食、餐具、毛巾等间接传播的可能性也存在。,流感的易感人群：流感病毒极易变异，感染后免疫保护维持的时间不长。 流感病毒的三个型别之间以及同型病毒的亚型之间均无交叉免疫。 所以，人群对流感病毒普遍易感。,流感的潜伏期约13d，最短仅数小时。起病急骤，可分为不同的临床类型： 1.典型 2.肺炎型 3.胃肠型 4.脑膜脑炎型,（二）临床表现,最常见，以发热、全身中毒症状为主。高热3940，持续3d；伴畏寒或寒战、头痛、关节痛、肌痛、全身不适及纳差等。中毒症状的严重程度与体温高低有关。轻症者类似普通感冒而易被忽视。,1典型流感,也可有畏光、流泪、动眼时疼痛及鼻塞、流涕、咽痛、口腔黏膜疱疹，声嘶等，咳嗽可并不显著。 患者呈急性热病容、眼结膜轻度充血、咽部充血，肺部听诊多为（）。 退热后全身症状逐渐好转，但病后感软弱倦怠，往往2周后才能完全康复。,1典型流感,婴幼儿患流感时，炎症易波及整个呼吸道和肺部，病情较严重；可因严重的喉、气管、支气管炎伴黏稠痰液，而发生哮喘性细支气管炎，甚至呼吸道梗阻征象。 老年流感患者出现肌痛及头痛较少，但肺部并发症发病率更高。,1典型流感,可由单纯型转为肺炎型，或直接表现为肺炎型，系因流感病毒感染自上呼吸道向下呼吸道蔓延引起。病程长达34周。病死率高，50。 流感肺炎型容易发生于有潜在的肺部及心脏疾病患者、孕妇、婴幼儿、老年人或免疫缺陷者。,2流感肺炎型,患者高热持续不退，迅速出现呼吸困难、发绀、剧咳、有少量泡沫痰或泡沫黏液痰、或痰中带血。 胸片见肺部双侧呈散在性絮状阴影，由肺门向四周扩散。,2流感肺炎型,3胃肠型 患者多为儿童，以恶心、呕吐、腹泻、腹痛为主要症状，一般23d即可恢复。,4脑膜脑炎型 极少见。病毒侵入神经系统，引起病毒性脑炎的表现，如高热、昏迷，谵妄，抽搐等，并出现脑膜刺激征，脑脊液细胞数可轻度增加。,1外周血象 急性期外周血白细胞总数减少，淋巴细胞数相对增加。 合并细菌感染时，白细胞总数和中性粒细胞比例增高。,（三）实验室检查,2病原学检查 主要用于流行病学研究，包括：取患者鼻咽部拭子，涂片检测流感病毒抗原、PCR技术检测病毒基因及培养分离病毒。 或取急性期及病后34周的双份血清测定特异性抗体，若滴度有4倍以上增长，则有诊断意义。,1继发细菌感染性肺炎或病毒/细菌混合感染性肺炎。 表现为以流感起病，23d后病情加重。 患者体温较前更高，可伴寒战，全身中毒症状更著，咳嗽加剧，咯脓痰，肺部满布啰音，白细胞数和中性粒细胞比例显著增高。 痰培养可检出病原菌。,（四）流感的并发症,病因不明，主要发生于216岁的患儿，是流感的肝脏及中枢神经系统并发症，出现脑水肿和缺氧性神经细胞退行性变，肝细胞脂肪变性。 患者在流感热退数日后出现恶心、呕吐，继而出现嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状。 脑脊液压力升高、细胞数正常、肝脏肿大而无明显黄疸、肝功能轻度损害、血氨增高。,2Reye综合征,在流行期间，流感诊断较易。若在短期内大批出现有发热伴上呼吸道感染症状的患者，尤其是发生在同一群体内，且并无明显的年龄分布限制，则应考虑流感的可能。诊断可依据： 1.流感接触史 2.典型的临床症状和体征 3.实验室检查,（五）流感的诊断,1普通感冒或上呼吸道感染 症状一般较轻，发热程度不高或不发热，无明显中毒症状。 “重症感冒”患者临床表现颇重，高热伴全身中毒症状；但重感病例多孤立出现，可与流感流行相鉴别。,（六）流感的鉴别诊断,2非典型性肺炎 由病毒、支原体或衣原体等感染所引起的肺间质炎症；通常传染性弱，起病缓，病程较迁延，约26周。 咳嗽等呼吸道刺激症状较著，而全身症状则一般不重。 胸片检查可见肺部斑片状或网状阴影，白细胞总数不增高。,3传染性非典型肺炎（ SARS，sudden acute respiratory syndrome）,由冠状病毒感染所致，传染性强，易流行；有高热、显著的全身中毒症状。 SARS患者存在明显的呼吸困难，重者可死于呼吸衰竭，确诊有赖于病原学检查。,4流行性脑脊髓膜炎（流脑） 由脑膜炎球菌引起的化脓性脑膜炎。冬春季多见，好发于儿童；其早期症状与流感相似，例如突然高热及头身痛等。 流脑患者头痛剧烈得多，有项强等脑膜刺激症状，血象显示中性白细胞数升高；脑脊液混浊，压力增高，细胞数增多，以中性白细胞为主。,典型流感一般预后良好；但老幼体弱患者，尤其有并发症者，仍有可能导致严重后果。在1918年的世界性大流行期间，死亡人数超过2000万以上。,（七）流感的预后,流感的治疗原则以对症支持为主，对甲型流感可以早期试用抗病毒药物。,（八）治 疗,呼吸道隔离1周或至主要症状消失。 卧床休息，饮食易消化，保持鼻咽及口腔清洁，预防并发症。补充维生